腎細胞がんにおける新しい分子標的治療およびバイオマーカーの開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462504
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 湯浅 健 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (00314162)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腎がん / 分子標的治療 / 次世代シーケンサー / 治療耐性 / VHL遺伝子

研究実績の概要

われわれはこれまでに、腎がんの分子標的治療におけるさまざまな臨床因子・問題点などをあきらかにしてきた。腎がんの分子標的治療は、グルコースをはじめとしたさまざまな物質の細胞内取り込み抑制を行なうmTOR阻害剤やチロシンキナーゼ阻害剤である血管新生阻害剤による治療をおこなっている。今回は、グルコース枯渇という比較的シンプルなストレスによる遺伝子発現について、次世代シーケンサーを用いた網羅的な解析をおこない、新しいシグナルの解明に繋がった。すなわち、腎細胞がん株では、NC65, Caki1, Caki2, ACHNの4種はVHLがwild typeであり、SW839, VMCR-RCW, KMRC-1はVHL遺伝子の変異を認めた。4種のVHL wild typeの腎がん細胞株はグルコース枯渇条件下にてN-GlcNAc2修飾タンパク質群が小胞体に蓄積し、小胞体ストレス応答の亢進を認め、G2/M細胞周期が抑制され、有糸分裂カタストロフィー様の細胞死が観察された。VHL遺伝子の変異のある3種の細胞株では、G1/Sで細胞周期が抑制され、細胞死は認めなかった。これは、VHLがん抑制遺伝子の変異を認める腎細胞がんでは、血管新生阻害剤によるグルコース枯渇において増殖抑制を認めるものの、細胞死に至らないという、腎がん治療の現在の臨床と非常にmimicしており、今後、この耐性機構・メカニズムを明らかにして、臨床での治療耐性を克服するヒントを掴みたいと考えている。
現在、腎がん臨床サンプルを用いた次世代シーケンサーによる解析も継続して進めており、すなわち、databaseから、A群 腎摘後に長期無再発症例、再発をしたが、B群 治療に良く反応し5年以上生存例、C群 再発予後不良例。以上の3群にわけて臨床サンプルの解析をすすめ、腎がんの進行・転移に関わる遺伝子変化と、治療効果と関連する遺伝子変化の解明に向けて研究を継続している。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical outcome of urachal cancer in Japanese patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yuasa T, Uehara S, Inoue Y, Yamamoto S, Masuda H, Fujii Y, Fukui I, Yonese J.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 21 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0866-8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a population-based study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ko JJ, Xie W, Kroeger N, Lee JL, Rini BI, Knox JJ, Bjarnason GA, Srinivas S, Pal SK, Yuasa T, Smoragiewicz M, Donskov F, Kanesvaran R, Wood L, Ernst DS, Agarwal N, Vaishampayan UN, Rha SY, Choueiri TK, Heng DY.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 16 ページ: 293-300
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71222-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prior administration of a non-steroidal anti-androgen failed to prevent the flare-up caused by a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in a patient with metastatic prostate cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Yuasa T, Fujii Y, Yano A, Yamamoto S, Masuda H, Fukui I, Yonese J.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 8 ページ: 335
  • DOI: 10.1186/s13104-015-1297-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Surveillance policy for Japanese patients with stage I testicular germ cell cancer in the multi-detector computed tomography era. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T, Inoshita N, Tanaka H, Urakami S, Yamamoto S, Fujii Y, Masuda H, Fukui I, Ishikawa Y, Yonese J.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 20 ページ: 1198-1202
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0828-1.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical outcome of patients with pancreatic metastases from renal cell cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T, Inoshita N, Saiura A, Yamamoto S, Urakami S, Masuda H, Fujii Y, Fukui I, Ishikawa Y, Yonese J.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 15 ページ: 46
  • DOI: 0.1186/s12885-015-1050-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characteristics of Long-term and Short-term Survivors of Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Targeted Therapies: Results from the International mRCC Database Consortium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fay AP, Xie WL, Lee LC, Harshman LC, Bjarnason GA, Knox SE, Wood L, Vaishamayan UN, Yuasa T, Tan MH, Rha SY, Donskov F, Agarwa N, Kollmannsberger CK, North SA, Rini BI, Choueiri TK, Heng DYC
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer 巻: 13 ページ: 150-155
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2014.09.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of Patients With Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: Results From the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyriakopoulos CE, Chittoria N, Choueiri TK, Kroeger N, Lee JL, Srinivas S, Knox JJ, Bjarnason GA, Ernst SD, Wood LA, Vaishampayan UN, Agarwal N, Pal SK, Kanesvaran R, Rha SY, Yuasa T, Donskov F, North SA, Heng DY, Rini BI.
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: 13 ページ: e79-85
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2014.08.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial Comment to p21-activated kinase 1 predicts recurrence and survival in patients with non-metastatic clear cell renal cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 22 ページ: 434-435
  • DOI: 10.1111/iju.12732.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical response to induction chemotherapy predicts improved survival outcome in urothelial carcinoma with clinical lymph nodal metastasis treated by consolidative surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Urakami S, Yuasa T, Yamamoto S, Sakura M, Tanaka H, Hayashi T, Uehara S, Inoue Y, Fujii Y, Masuda H, Fukui I, Yonese J.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 20 ページ: 1171-1178
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0839-y