過活動膀胱におけるKit受容体を標的とした新規分子標的治療薬の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462521
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 窪田 泰江 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00381830)
• 研究分担者: 井村 誠 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00551269) ; 柴田 泰宏 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10534745) ; 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047) ; 濱川 隆 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40595394) ; 佐々木 昌一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50225869) ; 高田 麻沙 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (60468254)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 過活動膀胱 / SCF / c-kit

研究実績の概要

1．モルモットおよびヒト膀胱におけるKit陽性細胞、Stem Cell Factor(SCF)陽性細胞の検討:間質細胞は、c-kit遺伝子によりコードされるレセプター型チロシンキナーゼであるKitを発現しているが、Kitを活性化するリガンドとして幹細胞因子（Stem Cell Factor, SCF）が知られている。KitおよびSCF陽性細胞の局在部位を免疫組織化学染色を用いて検討したところ、SCFは膀胱粘膜上皮に、Kitは粘膜下に存在する間質細胞や筋層間に存在する間質細胞に局在していた。
2．過活動膀胱モデル動物に対するKit抑制因子（メシル酸イマチニブ）およびSCFの作用機序:Kitに対する抑制因子であるメシル酸イマチニブおよびKitのリガンドであるSCFの作用を検討したところ、過活動膀胱モデル動物に生じていた頻尿はKit抑制因子の投与により改善し、排尿間隔の延長がみられた。また正常モルモットにSCFを投与することにより頻尿が誘発された。
3．ヒト過活動膀胱におけるKit遺伝子多型解析:過活動膀胱を有する患者および排尿に障害のない正常人を対象として、末梢血リンパ球よりDNAを採取する。ゲノムDNAを用いてreal time PCRシステムにより、遺伝子多型（SNP）タイピングとmutation解析を行い、過活動膀胱の発症率とc-kit遺伝子多型の関係を調べ、過活動膀胱の責任遺伝子の可能性を検討した。健常者のvariationが多い二つのSNPに着目して検討したところrs1947763のAからGへの変異を有する患者において過活動膀胱の発症率が高い傾向がみられた。
4．尿中SCFを用いた過活動膀胱診断・治療効果判定マーカーの確立:過活動膀胱患者および正常人の尿を採取し、尿中クレアチニン濃度の他、尿中SCF濃度をELISA法により測定し、新しい診断マーカーとしての可能性を検討したところ、過活動膀胱患者において尿中SCF濃度の上昇が優位であった。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 夜間頻尿を診る－これを読めば解決！ Ⅳ．診断と治療 前立腺肥大症に伴う夜間頻尿。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱川 隆、窪田 泰江、佐々木 昌一
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 69 ページ: 475－479
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 過活動膀胱におけるSCF-Kitシグナル伝達系の機能解析と分子標的治療薬の開発。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田 泰江、佐々木 昌一、濱川 隆
  • 雑誌名: 臨床薬理の進歩 巻: 83 ページ: 632-640
  • 査読あり
• [雑誌論文] 実地内科医の治療と専門医との連携の実際と留意点 泌尿器科疾患 過活動膀胱 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田 泰江
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 32 ページ: 1445-1450
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 尿と血液からわかる腎臓病 【診断】尿異常と結石 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田 泰江、安井 孝周
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 79 ページ: 609-612
  • オープンアクセス
• [学会発表] 過活動膀胱治療における服薬状況および患者の満足度に関するアンケート調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田 泰江、濱川 隆、早瀬 麻沙、梅本 幸裕、河合 憲康、佐々木 昌一、郡 健二郎、安井 孝周
  • 学会等名: 第65回日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場、岐阜都ホテル（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-10-23 – 2015-10-25
• [学会発表] Interleukin 18 may induce changes in the prostatic stromal components via thrombospondin 1 production in a newly developed rat benign prostatic hyperplasia model (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamakawa Takashi, Sasaki Shoichi, Kubota Yasue, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • 学会等名: ICS 2015
  • 発表場所: Montreal（Canada）
  • 年月日: 2015-10-06 – 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] ロボット支援前立腺全摘除術が及ぼす夜間頻尿への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱川 隆、佐々木 昌一、高田 麻沙、窪田 泰江、河合 憲康、戸澤 啓一、郡 健二郎、安井 孝周
  • 学会等名: 第22回日本排尿機能学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-09-09 – 2015-09-11
• [学会発表] Can sperm be retrieved in men with an FSH level less than 10 mlU/mL? A study of aspermic patients with an FSH level less than 10mlU/mL. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Yukihiro, Sasaki Shoichi, Iwatsuki Shoichiro, Kubota Yasue, Kubota Hiroki, Kamiya Hiroyuki, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-29
  • 国際学会
• [学会発表] ロボット支援下前立腺全摘除術施行患者における前立腺摘出重量別にみた排尿状態の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱川 隆、佐々木 昌一、窪田 泰江、戸澤 啓一、林 祐太郎、郡 健二郎
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-21