| 研究課題/領域番号 |
25462568
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
遠藤 俊明 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90213595)
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| 研究分担者 |
鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 多嚢胞性卵巣症候群 / バルプロ酸 / epigenetics / アンドロゲン / インスリン抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
1)本研究では妊娠SD系ラットにdehydroepiandrosterone(DHEA)を投与し、生まれて来た雌ラットのラットの性周期、卵巣の遺伝子発現の変化を検討した。性周期の乱れが確認された。摘出した卵巣をマイクロアレイで網羅的にmRNAの発現を検討し、DHEA非投与ラットか
ら生まれた雌ラットの卵巣をコントロールと比較した。DHEA投与ラットでは、著明な増加が認められたのは、vascular endothelial growth factor(VEGF)B、claudin-12などである。VEGFBは心臓や骨格筋への脂肪酸の取り込み、脂肪蓄積と関連していることが報告されている。胎児期にアンドロゲンに曝露された雌ラットは、生後卵巣局所の脂質代謝に異常が起こっていることが示唆された。
2)VPA投与によるてんかん症例では、PCOS様賞状が報告されているため、29症例のPCOSについて、BMI、内分泌学的検査(下垂体ホルモン、性ステロイド、抗ミューラー管ホルモン(AMH))、インスリン抵抗性関連因子を検討した。またVPAを離脱できた症例のホルモン値
の変化を追跡した。PCOSの診断基準の一つである高アンドロゲンを満たした症例は85％に及んだ。高アンドロゲン症例では、全例がandrostenedioneが高値を示し、一方free Teststerone高値は14%と低頻度だった。また、多嚢胞に一致して高AMHも認められた。さらに60%の症例にインスリン抵抗性がみとめられた。また、VPAを中止できた症例では、月経周期改善、LHやandrostenedioneの低下、インスリン抵抗性の改善が認められた。今回の結果、またVPA減量によりホルモン値、月経周期が改善した症例もあり、VPAが二次的なPCOS発
症の原因であることが示唆された
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
妊娠ラットのVPAを投与し、生まれた雌ラット卵巣のepigeneticsの観点からの研究が、研究者の臨床業務が多忙となったため中断していたため、研究が進まなかった。研究期間を１年間延長せざるをえなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究の遅延の原因が、研究者の臨床業務の多忙が主なものであったが、研究環境が改善したた。そのため当初の妊娠ラットのVPAを投与し、生まれた雌ラットの卵巣のepigeneticsな観点からの研究が実施出来る見込みとなったため、平成２８年度中の研究完了が可能な見込みとなった。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）
１）アンドロゲン投与妊娠ラットから生まれた雌ラットの卵巣に有意な分子発現の増加がみとめられたため、それに関与するepigenticsの観点から研究する必要がある。２）バルプロ酸を投与されたてんかん症例の、内分泌学的特徴を明らかにする必要がある。３）幼若ラットにバルプロ酸を投与し、２）の状態を再現し、そのメカニズムを検討する計画である。
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| 次年度使用額の使用計画 |
（使用計画）
下記の研究計画を平成28年度に、一気に完遂するために、研究費を残した。平成28年度に実施予定の使用計画は、１）dehydroepiandrosteroneを妊娠SD系ラットに投与し、生まれた雌ラットが性成熟期に達した時に卵巣を採取し、各種分子発現をreal time PCRで検討し、免疫染色でその発現部位を特定する。また、epigeneticsな変化をメチル化の有無から検討する。２）幼児期からバルプロ酸を投与されたてんかん症例が思春期以降のPCOS的になっているかを、内分泌学的またMRI検査で卵巣形態をチェックする。３）幼若ラットにバルプロ酸を投与し、卵巣のPCO化を検討し、各種分子発現の変化や、epigeneticsな変化をメチル化の観点から検討する
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