卵巣癌における“hot spot”変異解析に基づく新規薬剤の探索

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462590
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (10334814) ; 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90192062)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 卵巣がん / 遺伝子発現解析 / バイオマーカー / 分子標的療法

研究実績の概要

卵巣癌は診断時には進行例が多く、手術のみでは完治せず、化学療法が必須である。しかし、化学療法を行っても、効果がない症例があり、その選別が重要である。またいったんは化学療法が奏功しても、再発し、最終的には薬物療法抵抗性となることが多い。卵巣癌の中で、卵巣高異型度漿液性腺癌(high-grade serous ovarian carcinoma; HGSOC)は、最も頻度が高く、予後不良の組織型である。そこで、我々は、HGSOCに対する、薬物療法感受性のバイオマーカーの探索、および、新規薬物療法の開発を研究の目的とした。
まず、自施設におけるHGSOC症例の病理組織像を検討すると、癌細胞が間質にばらけて浸潤する像を示す腫瘍は予後不良で、多数のリンパ球が浸潤する腫瘍は予後良好であった。The Cancer Genome Atlas (TCGA)データセットにおいて、卵巣漿液性腺癌の遺伝子変異、コピー数異常、遺伝子発現マイクロアレイデータを解析すると、遺伝子発現プロファイルによる分類が最も予後と関連していた。我々は、自施設のHGSOCの遺伝子発現マイクロアレイデータと比較検討し、HGSOCの遺伝子発現プロファイルを反映する病理組織細分類を樹立した。さらに、その分類がパクリタキセル感受性と相関することを示した。
パスウェイ解析の結果、卵巣漿液性腺癌において、BMPシグナルががん細胞の増殖亢進させることを見出した。そして、BMPシグナル経路阻害剤が治療薬として有望であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of taxane and platinum sensitivity in ovarian cancer based on gene expression profiles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Wang Z, Yamaguchi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Mandai M, Yamada R, Konishi I
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 141 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BMP signaling pathway leads to enhanced proliferation in serous ovarian cancer-a potential therapeutic target. (2016)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Yoshioka Y, Mandai M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Kharma B, Murakami R, Abiko K, Murphy SK, Konishi I
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 55 ページ: 335-345
  • DOI: 10.1002/mc.22283.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy Induces Programmed Cell Death-Ligand 1 Overexpression via the Nuclear Factor-κB to Foster an Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Hamanishi J, Matsumura N, Abiko K, Murat K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 ページ: 5034-5045
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3098.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian clear cell carcinoma meets metabolism; HNF-1β confers survival benefits through the Warburg effect and ROS reduction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Amano Y, Yamaguchi K, Matsumura N, Baba T, Konishi I
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 30704-30714
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5228.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Murayama T, Kanai M, Mori Y, Matsumoto S, Chikuma S, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Ueda A, Hosoe Y, Morita S, Yokode M, Shimizu A, Honjo T, Konishi I
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 33 ページ: 4015-4022
  • DOI: 10.1200/JCO.2015.62.3397.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations caused by HNF1β expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival (2015)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Kharma B, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yoshioka Y, Konishi I
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 26002-26017
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4692.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venous thromboembolism, interleukin-6 and survival outcomes in patients with advanced ovarian clear cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Hasegawa K, Yoshino K, Murakami R, Hisamatsu T, Stone RL, Previs RA, Hansen JM, Ikeda Y, Miyara A, Hiramatsu K, Enomoto T, Fujiwara K, Matsumura N, Konishi I, Roman LD, Gabra H, Fotopoulou C, Sood AK
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 51 ページ: 1978-1988
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.07.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 112 ページ: 1501-1509
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.101.
  • 査読あり
• [学会発表] Integrated analysis of single nucleotide variants and copy number variants in ovarian clear cell adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriomi Matsumura、Ryuusuke Murkami、Koichiro Higasa、Takanobu Tsutsumi、J. B. Brown、Junzo Hamanishi、Ken Yamaguchi、Kaoru Abiko、Tsukasa Baba、Masafumi Koshiyama、Ryo Yamada、Fumihiko Matsuda、Yasushi Okuno、Ikuo Konishi
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌の微小免疫環境解析と抗PD-1抗体療法の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三、万代 昌紀、松村 謙臣、安彦 郁、村上 隆介、馬場 長、山口 建、小西 郁生
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Identification through functional genomics screening of factors whose downregulation enhances the side population in ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriomi Matsumura, Koji Yamanoi, Susan K Murphy, Junzo Hamanishi, Kaoru Abiko, Ken Yamaguchi, Tsukasa Baba, Masafumi Koshiyama, Ikuo Konishi
  • 学会等名: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Orland
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Chemoimmunotherapy with PD-1 blockade and paclitaxel induce a potent antitumor immunity in ovarian cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi, Jin Peng, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi, Masaki Mandai
  • 学会等名: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Orland
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-20
• [学会発表] Inhibition of Snail-induced EMT promotes anti-tumor immune response in ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mana Taki, Kaoru Abiko, Noriomi Matsumura, Tsukasa Baba, Junzo Hamanishi, Naoki Horikawa, Ikuo Konishi
  • 学会等名: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Orland
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-20
• [学会発表] Expression of VEGF in ovarian cancer suppresses tumor immunity through recruitment of myeloid derived suppressor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Horikawa, Kaoru Abiko, Noriomi Matsumura, Junzo Hamanishi, Susan K Murphy, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Masafumi Koshiyama, Ikuo Konishi
  • 学会等名: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Orland
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-20