| 研究課題/領域番号 |
25462604
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
吉田 昭三 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (40347555)
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| 研究分担者 |
吉元 千陽 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00526725)
大井 豪一 近畿大学, 医学部附属病院, 教授 (10283368) [辞退]
小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)
赤坂 珠理晃 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (90526724)
重富 洋志 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20433336)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 卵巣明細胞腺癌 / HNF-1beta / チェックポイント機構 / Claspin |
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| 研究実績の概要 |
卵巣明細胞腺癌は欧米人に比べ日本で多く、化学療法に抵抗性を示すため予後が悪い。これまで我々は明細胞腺癌に特異的に過剰発現している転写因子HNF-1betaがDNA損傷チェックポイント機構の異常をもたらし抗がん剤抵抗性を示すことを明らかにした。チェックポイント機構は、発癌から抗癌剤耐性まで癌の性質を決定付ける重要な因子であり、HNF-1betaがどのような機序でチェックポイント機構に作用しているかを解明することで、新たな治療戦略の構築を目的とした。
HNF-1betaが発現している卵巣明細胞腺癌株に抗がん剤によるDNA損傷刺激を与えたところ、HNF-1betaはDNA損傷チェクポイントの重要なエフェクター蛋白であるChk１の過剰なリン酸化を維持することで細胞死の誘導を阻害し、抗がん剤抵抗性を示すことが明らかとなった。また、Chk１のリン酸化は、センサー蛋白であるATM/ATRからのシグナルではなく、Chk1と結合してその自己リン酸化を促進させる働きをもつClaspinの過剰発現を介していた。
次にHNF-1betaの有無でClaspinのmRNAの発現を検討したところ両者に差を認めなかったため、ユビキチン化による分解系に着目した。その結果、HNF-1betaは脱ユビキチン化酵素であるUsp28を過剰に発現させ、Claspinのユビキチン化が減少することで、Claspinの発現を維持していることがわかった。また、HNF-1beta陽性株においてClaspin、Usp28を一過性ノックダウンすると、細胞死の誘導が促進され、抗がん剤抵抗性が改善した。
今後、Usp28,Claspin,Chk1をターゲットとした治療は、難治性卵巣明細胞腺癌の新たな治療戦略となる可能性がある。
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