難聴大家系の全ゲノム解析による原因遺伝子究明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462637
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 関根 章博 千葉大学, 予防医学センター, 教授 (30425631)
• 研究分担者: 岡野 高之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60642931)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 難聴 / 大家系 / 全ゲノム解析 / 原因遺伝子

研究実績の概要

家族集積があり（発症に強い遺伝要因の関与が疑われる）、家系図からは発症が優性遺伝継承で、比較的浸透率が高く、既知遺伝子診断にて原因未知と判定された難聴大家系（家系図調査：91名、試料収集可能な対象者：49名、同意取得：36名、うち罹患者：12名、うち非罹患者：24名）を収集した。問診により、難聴を自覚するのは30歳後半以降の言語習得後なので、再度、確定診断を兼ねて聴力検査を実施したところ、発症の早い血縁者では10歳代から高音域の聴力が低下しはじめていることが判明し、高齢者ではほぼ全音域の聴力が低下する進行型であることが推察される。当家系の遺伝要因を調査するため、GWAS（Genome-Wide Association Study）アレイ（Illumina社humanOmni 2.5M +exon chip）および確定診断できた血縁者の次世代シーケンサ―(Illumina社HiSeq1000)による全ゲノムシーケンス（WGS：Whole Genome Sequence >30coverages）を実施し、ゲノム全広域variation情報を取得後、①パラメトリック連鎖解析、②家系内罹患同胞対を用いたノンパラメトリック連鎖解析、③家系内（家系内罹患者vs家系内非罹患者）相関解析、④家系内罹患者vs健常者集団の相関解析を実施した。なお、GWASアレイによるvariationsについては全ての解析を実施し、①～③についてはWGSによるvariationsについて実施した。その結果、いずれの解析においても染色体13番長腕領域（3.5Mb）が候補として認められた。そこで当該領域のキャプチャーを設計し、PacBioRSⅡによる候補領域高精度シーケンスにより高い連鎖不平衡にある4座位に絞込みできた。論文化を進めるとともに、家系内では遺伝子診断が可能となったので、家系内小児・幼児の診断に向けた準備を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Mouth Breathing, another Risk Factor for Asthma: the Nagahama Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yumi I, Matsumoto H, Nagasaki T, Kanemitsu Y, Murase K, Ito I, Oguma T, Muro S, Asai K, Tabara Y, Takahashi K, Bessho K, Sekine A, Kosugi S, Yamada R, Nakayama T, Matsuda F, Niimi A, Chin K, Mishima M; Nagahama Study Group.
  • 雑誌名: Allergy. 巻: inpress ページ: inpress
  • DOI: 10.1111/all.12885.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic association of elevated serum free fatty acid and glucose levels with large arterial stiffness in a general population: The Nagahama Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabara Y, Takahashi Y, Setoh K, Kawaguchi T, Gotoh N, Terao C, Yamada R, Kosugi S, Sekine A, Nakayama T, Matsuda F; Nagahama Study group.
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: 65 ページ: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2015.10.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japan Pharmacogenomics Data Science Consortium. Development of a simple genotyping method for the HLA-A*31:01-tagging SNP in Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Nakamura R, Kaniwa N, Mizusawa S, Kitamoto A, Kitamoto T, Ukaji M, Matsuzawa Y, Sugiyama E, Uchida Y, Kurose K, Ueta M, Sotozono C, Ikeda H, Yagami A, Matsukura S, Kinoshita S, Muramatsu M, Ikezawa Z, Sekine A, Furuya H, Takahashi Y, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y
  • 雑誌名: Pharmacogenomics. 巻: 16 ページ: 1689-1699
  • DOI: 10.2217/pgs.15.115.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knee Pain and Low Back Pain Additively Disturb Sleep in the General Population: A Cross-Sectional Analysis of the Nagahama Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Tabara Y, Ito H, Kobayashi M, Takahashi Y, Setoh K, Kawaguchi T, Muro S, Kadotani H, Kosugi S, Sekine A, Yamada R, Nakayama T, Mishima M, Matsuda S, Matsuda F, Chin K
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0140058.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140058.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Descriptive epidemiology of spot urine sodium-to-potassium ratio clarified close relationship with blood pressure level: the Nagahama study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tabara Y, Takahashi Y, Kumagai K, Setoh K, Kawaguchi T, Takahashi M, Muraoka Y, Tsujikawa A, Gotoh N, Terao C, Yamada R, Kosugi S, Sekine A, Yoshimura N, Nakayama T, Matsuda F; Nagahama study group.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 33 ページ: 2407-2413
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000000734.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nagahama Cohort MMP20 and ARMS2/HTRA1 Are Associated with Neovascular Lesion Size in Age-Related Macular Degeneration. Research Group. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akagi-Kurashige Y, Yamashiro K, Gotoh N, Miyake M, Morooka S, Yoshikawa M, Nakata I, Kumagai K, Tsujikawa A, Yamada R, Matsuda F, Saito M, Iida T, Sugahara M, Kurimoto Y, Cheng CY, Khor CC, Wong TY, Yoshimura N
  • 雑誌名: Ophthalmology. 巻: 122 ページ: 2295-2302
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.07.032.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three missense variants of metabolic syndrome-related genes are associated with alpha-1 antitrypsin levels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Setoh K, Terao C, Muro S, Kawaguchi T, Tabara Y, Takahashi M, Nakayama T, Kosugi S, Sekine A, Yamada R, Mishima M, Matsuda F
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 ページ: 7754
  • DOI: 10.1038/ncomms8754.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 7C.07: ASSOCIATION OF SERUM FREE FATTY ACID LEVEL WITH REDUCED REFLECTION PRESSURE WAVE MAGNITUDE AND CENTRAL BLOOD PRESSURE: THE NAGAHAMA STUDY. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tabara Y, Takahashi Y, Kawaguchi T, Setoh K, Terao C, Yamada R, Kosugi S, Sekine A, Nakayama T, Matsuda F
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 33 ページ: e98.
  • DOI: 10.1097/01.hjh.0000467614.38730.87.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nagahama Study Group, Yoshimura N. Identification of myopia-associated WNT7B polymorphisms provides insights into the mechanism underlying the development of myopia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake M et al.: Nagahama Study Group
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 ページ: 6689
  • DOI: 10.1038/ncomms7689.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significant association of periodontal disease with anti-citrullinated peptide antibody in a Japanese healthy population - The Nagahama study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Asai K, Hashimoto M, Yamazaki T, Ohmura K, Yamaguchi A, Takahashi K, Takei N, Ishii T, Kawaguchi T, Tabara Y, Takahashi M, Nakayama T, Kosugi S, Sekine A, Fujii T, Yamada R, Mimori T, Matsuda F, Bessho K; Nagahama Study Group.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 59 ページ: 85-90
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2015.03.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nagahama Study Group. Calcium, ARMS2 genotype, and Chlamydia pneumoniae infection in early age-related macular degeneration: a multivariate analysis from the Nagahama study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata I, Yamashiro K, Kawaguchi T, Nakanishi H, Akagi-Kurashige Y, Miyake M, Tsujikawa A, Yamada R, Matsuda F, Yoshimura N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 9345
  • DOI: 10.1038/srep09345.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IKZF1, a new susceptibility gene for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis with severe mucosal involvement. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sawai H, Sotozono C, Hitomi Y, Kaniwa N, Kim MK, Seo KY, Yoon KC, Joo CK, Kannabiran C, Wakamatsu TH, Sangwan V, Rathi V, Basu S, Ozeki T, Mushiroda T, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Aihara M, Matsunaga K, Sekine A, Gomes JA, Hamuro J, Saito Y, Kubo M, Kinoshita S, Tokunaga K
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 135 ページ: 1538-1545
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.12.1916.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tooth loss and atherosclerosis: the Nagahama Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asai K, Yamori M, Yamazaki T, Yamaguchi A, Takahashi K, Sekine A, Kosugi S, Matsuda F, Nakayama T, Bessho K; Nagahama Study Group.
  • 雑誌名: J Dent Res. 巻: 94 ページ: 1016-1017
  • DOI: 10.1177/0022034514559127.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Central blood pressure relates more strongly to retinal arteriolar narrowing than brachial blood pressure: the Nagahama Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kumagai K, Tabara Y, Yamashiro K, Miyake M, Akagi-Kurashige Y, Oishi M, Yoshikawa M, Kimura Y, Tsujikawa A, Takahashi Y, Setoh K, Kawaguchi T, Terao C, Yamada R, Kosugi S, Sekine A, Nakayama T, Matsuda F, Yoshimura N; Nagahama Study group.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 33 ページ: 323-329
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000000391.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 特別講演１：弾性線維腫の大家系パラメトリック連鎖解析による原因遺伝子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根章博、竹村亮、真下陽一、北原輝栄、藤原作平
  • 学会等名: 第98回日本皮膚科学会大分地方会
  • 発表場所: 大分県労働福祉会館ソレイユ（大分県・大分市）
  • 年月日: 2016-03-05 – 2016-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] ショートリードを用いたWhole Genome Sequenceで得られた変異に対する評価. (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹村亮, 北原輝栄, 関根章博
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 遺伝カウンセリングに必要な全ゲノム解析情報の精度と検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関根章博、竹村亮、真下陽一、北原輝栄、山下泰生、羽田明
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会各術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28
  • 招待講演
• [備考] 千葉大学予防医学センター
  • URL: cpms.chiba-u.jp