好酸球性副鼻腔炎の病態形成における肥満細胞の役割に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462660
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 高林 哲司 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (70397272)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 好酸球性副鼻腔炎 / 肥満細胞 / Tryptase / Chymase / Carboxypeptidase A3 / 鼻茸 / 気道上皮 / IL-33

研究実績の概要

好酸球性副鼻腔炎は鼻粘膜への著しい好酸球の浸潤を特徴とした難治性の疾患で、ここ１０数年でわが国をはじめ世界規模で増加傾向にある疾患である。本疾患の治療はいかに鼻粘膜の過度な浮腫をコントロールできるかにかかっている。我々は、これまでに好酸球性副鼻腔炎の鼻粘膜上皮に肥満細胞の浸潤が増加し、それらのプロテアーゼの発現パターンがこれまでの分類に当てはまらないユニークな型である事を明らかにした。気道上皮はアレルギー炎症の形成に大きく関与するため鼻粘膜上皮に浸潤しフェノタイプを変化させた肥満細胞がどのように本疾患に関与しているのかを検討した。
気道上皮が産生するサイトカインでアレルギー炎症に関与する可能性があるIL-33, TSLP, IL-25の肥満細胞への影響を観察するためにヒト末梢血幹細胞から分化させて作成した肥満細胞を作成した。この検討によって気道上皮が産生するサイトカインが培養肥満細胞におけるプロテアーゼの発現パターンを変化させることが分かった。さらに刺激によって変化した肥満細胞のフェノタイプは好酸球性副鼻腔炎で鼻粘膜上皮に浸潤している肥満細胞と同様にTryptase(+),CPA3(+), Chymase(-)であった。Chymaseは炎症性サイトカインの分解や組織の線維化を誘導する働きがあり炎症の収束に重要なプロテアーゼである。気道上皮の刺激によってフェノタイプを変化させた肥満細胞は本疾患における炎症の遷延化に関与することが示唆された。
これらの上皮系サイトカインによる肥満細胞への影響についてさらに検討を行った。その結果、組織の修復の際に形成されフィブリン網の分解を行う線溶系を制御するPAI-Iの発現が著しく増加することを明らかにした。また手術で摘出した鼻粘膜においてもPAI-1の発現が増加しており、この経路が生体内で起こっている可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral basophil reactivity, CD203c expression by Cryj1 stimulation, is useful for diagnosing seasonal allergic rhinitis by Japanese cedar pollen (2015)
  • 著者名/発表者名: Imoto Y, Takabayashi T, Sakashita M, Tokunaga T, Ninomiya T, Ito Y, Narita N, Yamada T, Fujieda S
  • 雑誌名: Immun Inflamm Dis 巻: 3 ページ: 300-308
  • DOI: 10.1002/iid3.69
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of Poly(rC)-Binding Protein 4 (PCBP4) reduced cisplatin resistance in human maxillary cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Narita N, Nomi N, Sugimoto C, Takabayashi T, Yamada T, Karaya K, Matsumoto H, Fujieda S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 21 ページ: 12360
  • DOI: 10.1038/srep12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokines in Chronic Rhinosinusitis. Role in Eosinophilia and Aspirin-exacerbated Respiratory Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Stevens WW, Ocampo CJ, Berdnikovs S, Sakashita M, Mahdavinia M, Suh L, Takabayashi T, Norton JE, Hulse KE, Conley DB, Chandra RK, Tan BK, Peters AT, Grammer LC 3rd, Kato A, Harris KE, Carter RG, Fujieda S, Kern RC, Schleimer RP
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 192 ページ: 682-694
  • DOI: 10.1164/rccm.201412-2278OC
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel scoring system and algorithm for classifying chronic rhinosinusitis: the JESREC Study (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga T, Sakashita M, Haruna T, , Imoto Y, Morikawa T, Tomita K, Takabayashi T, Fujieda S
  • 雑誌名: Allergy 巻: 70 ページ: 995-1003
  • DOI: 10.1111/all.12644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors associated with the development and remission of allergic diseases in an epidemiological survey of high school students in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga T, Ninomiya T, Osawa Y, Imoto Y, Ito Y, Takabayashi T, Narita N, Kijima A, Murota H, Katayama I, Fujieda S
  • 雑誌名: Am J Rhinol Allergy 巻: 29 ページ: 94-99
  • DOI: 10.2500/ajra.2015.29.4135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nasal delivery of Japanese cedar pollen Cryj1 by using self-gelling immunostimulatory DNA for effective induction of immune responses in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii-Mizuno Y, Umeki Y, Takahashi Y, Kato Y, Takabayashi T, Fujieda S, Takakura Y, Nishikawa M
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 28 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.12.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Rhinosinusitis and the Coagulation System (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim DY, Cho SH, Takabayashi T, Schleimer RP
  • 雑誌名: Allergy Asthma Immunol Res 巻: 52 ページ: 421-430
  • DOI: 10.4168/aair.2015.7.5.421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-talk between human mast cells and bronchial epithelial cells in plasminogen activator inhibitor-1 production via transforming growth factor-β1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Cho SH, Lee SH, Kato A, Takabayashi T, Kulka M, Shin SC, Schleimer RP
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 52 ページ: 88-95
  • DOI: 10.1165/rcmb.2013-0399OC
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Increased expression of factor XIII-A in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (2016)
  • 著者名/発表者名: 高林哲司
  • 学会等名: 16th Japan-Korea Joint Meeting of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-03-28 – 2016-03-30
• [学会発表] 好酸球性副鼻腔炎の診断（JESREC study)と病態メカニズムに基づいた新規治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高林哲司
  • 学会等名: 第94回 大分耳鼻咽喉科臨床研究会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2016-02-25
  • 招待講演
• [学会発表] 鼻副鼻腔粘膜の領域特異性からみた鼻茸形成メカニズムの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高林哲司
  • 学会等名: 第34回 日本耳鼻咽喉科 免疫アレルギー学会
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2016-02-04 – 2016-02-06
• [学会発表] 凝固系制御異常による好酸球性副鼻腔炎の病態形成メカニズムに関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高林哲司
  • 学会等名: 第54回 日本鼻科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [図書] Bio Clinica 慢性炎症と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高林哲司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館