ゲノムワイド関連解析に立脚したベーチェット病関連遺伝子の中央アジア多民族解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25462731
• 研究機関: 北海道医療大学
• 研究代表者: 北市 伸義 北海道医療大学, 個体差医療科学センター, 教授 (40431366)
• 研究分担者: 南塲 研一 北海道大学, 大学病院, 講師 (70333599)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ベーチェット病 / 中央アジア / 遺伝子 / ゲノム

研究実績の概要

研究計画に基づき研究を進めた。
ロシア南部のコーカサス地方はカスピ海と黒海に挟まれた地域で、古来中央アジア系諸民族が多く住む。ベーチェット病はシルクロード地域に偏在するため、同疾患患者が存在する可能性が高い地域と予想された。平成26 (2014) 年５月にロシア医科学アカデミー（RAMS）の招きでモスクワを訪れた。同国および周辺国の医師を対象にベーチェット病の教育講演を行い、さらに同アカデミー・リウマチセンターで実際に患者診察および現地医師に助言をした。ロシア南部だけではなく、モンゴルや旧ソビエト連邦諸国であるカザフスタン、キルギスタン、ウズベキスタン、トルクメニスタンにも同病患者が多いと考えられた。
1. ロシア国内患者の同病臨床像は、これまでの我々や他国からの報告と類似していた。発症者の多くはアゼルバイジャン人、アルメニア人、ダゲスタン人、チェチェン人などであり、いわゆる白人ロシア人に比べて発症率が極めて高いと考えられた。これらの結果は初のロシア人ベーチェット病患者臨床像の報告として英文で報告した（Lennikov et al. Clin Rheumatol 2015 責任著者：申請者）。
2. それまでに集まったロシア人ベーチェット病患者の遺伝子を解析した。患者検体は36例、健常対照者からは27例分であった。ベーチェット病は HLA-B51 が疾患関連遺伝子として強い相関を示す。今回のロシア国内でのサンプルでは HLA-B は23種類同定され、他の民族と同様 HLA-B51 が患者群では有意に高頻度に見られた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで全く報告されていなかった、ロシア国内でのベーチェット病患者の存在とその臨床像を明らかにした。これはロシア人のベーチェット病に関する初めての英文での発表となり、大きな意義をもった。
HLA Class I の解析も行いこれまで有意差が得られているが、他の部分も解析するには遺伝子サンプル数はまだ不十分である。
また、モスクワでの多数の医師との打合せから、ロシアだけではなく旧ソビエト連邦に属した中央アジア諸国にもベーチェット病患者の存在可能性が考えられた。

今後の研究の推進方策

引き続きロシア国内でのベーチェット病遺伝子サンプルの収集を行う。十分なサンプル数が確保され次第、遺伝子解析を行う。
現時点ではロシアでの DNA 抽出手技が必ずしも熟練しているとは言い難い。今後は血液に加えて唾液サンプルも回収して DNA 回収率を向上させる。
また、今回ロシア連邦外の中央アジア諸民族でもベーチェット病患者の存在が推測された。次年度はロシアとその周辺諸国にも対象を広げてさらに同病の調査を行う。

次年度使用額が生じた理由

おおむね計画通り支出されている。モスクワでの血液からの DNA 抽出効率が不良のため、今後は唾液サンプルのキットも併用する予定である。

次年度使用額の使用計画

中央アジアへの調査訪問、診察、臨床データ収集、血液および唾液サンプルの回収、DNA解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Single center study on ethnic and clinical features of Behcet’s disease in Moscow, Russia (2015)
  • 著者名/発表者名: Lennikov A, Alekberova Z, Goloeva R, Kitaichi N, Denisov L, Namba K, Takeno M, Ishigatsubo Y, Mizuki N, Nasonov E, Ishida S, Ohno S
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 巻: 34 ページ: 321-327
  • DOI: doi: 10.1007/s10067-013-2442-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in pollen-induced allergic conjunctivitis and pollen dermatitis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Yoshihisa Y, Rehman MU, Matsunaga K, Kitaichi N, Shimizu T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0115593
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115593
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発開放隅角緑内障患者に対する0.03%ビマトプロスト切り替えによる眼圧下降効果と安全性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲 昌彦、山本麻梨亜、金 学海、横山千秋、石嶋 漢、北市伸義、大口剛司、新田卓也、新明康弘、陳 進輝、石田 晋
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 68 ページ: 219-224
• [雑誌論文] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by inhibition of glyceraldehyde derived-advanced glycation end product formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Dong Z, Iwata D, Kitaichi N, Takeuchi M, Sato M, Endo N, Iwabuchi K, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Lennikov A, Kitamura M, Mizuuchi K, Kanda A, Noda K, Namba K, Yamagishi S, Ohno S, Ishida S
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 96 ページ: 1077-1085
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0513-288RRR
• [雑誌論文] Intertypic modular exchanges of genomic segmeants by homologous recombination at universally conserved segments in human adenovirus species D (2014)
  • 著者名/発表者名: Gonzalez G, Koyanagi KO, Aoki K, Kitaichi N, Ohno S, Kaneko H, Ishida S, Watanabe H
  • 雑誌名: Gene 巻: 547 ページ: 10-17
  • DOI: 10.1016/j.gene.2014.04.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase of lysosomal phospholipase A2 in aqueous humor by uveitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Abe A, Lennikov A, Kitaichi N, Ishida S, Ohguro H
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 118 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.exer.2013.09.018
• [雑誌論文] Behcet’s disease ocular attack score 24: evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaburaki T, Namba K, Sonoda K, Kezuka T, Keino H, Fukuhara T, Kamoi K, Nakai K, Mizuki N, Ohguro N, Ohno S, Kitaichi N, Annabelle A, Watanabe T, Takeda A, Ishibashi T, Yawata K, Iwahashi C, Mochizuki M, Sugita S, Goto H, Takamoto M, Nakahara H, Kondo Y, Shibuya E, Kimura I
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 58 ページ: 120-130
  • DOI: 0.1007/s10384-013-0294-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behçet's disease: a multicenter study (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, Maruyama K, Nakai K, Hijioka K, Shibuya E, Komae K, Hori J, Ohguro N, Sonoda KH, Mizuki N, Okada AA, Ishibashi T, Goto H, Mochizuki M
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 121 ページ: 1877-1884
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.04.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effects of 0.1% tacrolimus eye drops for refractory allergic ocular diseases with proliferative lesion or corneal involvement (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Ohashi Y, Ebihara N, Uchio E, Okamoto S, Kumagai N, Shoji J, Takamura E, Nakagawa Y, Namba K, Fujishima H, Miyazaki D
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 98 ページ: 1023-1027
  • DOI: 0.1136/bjophthalmol-2013-304453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sea urchin pigment ameliorates endotoxin-induced uveitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitaichi N
  • 学会等名: 9th Japan-Korea International Symposium in Ophthalmology
  • 発表場所: Hokkaido university（Japan,Hokkaido）
  • 年月日: 2014-12-01 – 2014-12-01
• [学会発表] Amelioration of endotoxin-induced uveitis treated with the sea urchin pigment echinochrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitaichi N, Lennikov A, Noda K, Mizuuchi K, Namba K, Ohno S, Ishida S
  • 学会等名: 16th International Conference on Behcet’s disease
  • 発表場所: Cite International Universitaire de Paris（France,Paris）
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [学会発表] The appearance of antibodies to infliximab in the course of infliximab administration in Behçet’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Namba K, Mizuuchi K, Takemoto Y, Tagawa Y, Uno T, Fukuhara T, Ohno S, Kitaichi N, Ishida S
  • 学会等名: 16th International Conference on Behcet’s disease
  • 発表場所: Cite International Universitaire de Paris（France,Paris）
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [学会発表] Recombination hotspots enabling intertypic modular exchanges in human adenovirus species D (2014)
  • 著者名/発表者名: Gonzalez G, Koyanagi KO, Aoki K, Kitaichi N, Ohno S, Kaneko H, Ishida S, Watanabe H
  • 学会等名: 11th International Adenovirus Meeting
  • 発表場所: La jolla（USA,California）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [学会発表] Epidemiology of human adenovirus caused epidemic keratoconjunctivitis in recent Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Aoki K, Ohno S, Kitaichi N, Fujimoto T, Gonzalez G, Koyanagi KO, Watanabe H
  • 学会等名: 11th International Adenovirus Meeting
  • 発表場所: La jolla（USA,California）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [学会発表] Evolutionary origins of human adenovirus types 8 and 54 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitaichi N, Yamane S, Gonzalez G, Pantó L, Okuyama Y, Kaneko H, Wadell G, Gordon YJ, Yawata N, Albert Heim A, Koyanagi KO, Aoki A, Watanabe H
  • 学会等名: 11th International Adenovirus Meeting
  • 発表場所: La jolla（USA,California）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [学会発表] Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in pollen-induced allergic conjunctivitis and pollen dermatitis in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Yoshihisa Y, Matsunaga K, Kitaichi N, Shimizu T
  • 学会等名: 73rd Annual Meeting, Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Albuquerque（ New Mexico, USA）
  • 年月日: 2014-05-07 – 2014-05-10
• [図書] 今日の臨床サポート (2014)
  • 著者名/発表者名: 有賀俊英、北市伸義
  • 総ページ数: オンラインジャーナル
  • 出版者: エルセビア・ジャパン
• [図書] 治療薬ハンドブック 2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義、大野重昭
  • 総ページ数: 1500
  • 出版者: じほう
• [図書] 専門医のための眼科クオリファイ21 眼救急疾患スクランブル (2014)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: 中山書店