| 研究課題/領域番号 |
25462738
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
林 孝彰 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10297418)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 網膜色素変性 / 遺伝子 / 変異 / 遺伝性疾患 / 次世代シークエンサ / 家族歴 / 先天盲 |
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| 研究実績の概要 |
網膜色素変性は、本邦における失明原因の上位に位置し、治療法の開発が急務でありながら、現在、決定的な治療方法が確立していない難病である。2008 年、RPE65 遺伝子変異をもつLeber 先天盲(網膜色素変性類縁疾患)に対し、網膜色素変性に対する遺伝子治療の可能性が有望視されるようになった。しかし、網膜色素変性の原因は多岐にわたり、原因となる遺伝子変異を特定することは困難である。本研究は、網膜色素変性とその類縁疾患に対し、候補遺伝子の分子遺伝学的アプローチにより、原因となる遺伝子変異を検出・特定し、表現型との関連性、ハプロタイプ、変異遺伝子の発現レベルについて明らかにすることを目的とした。平成27年度は、特に、網膜色素変性およびLeber 先天盲の原因を特定するために、約10家系の発端者およびその血縁者に対して、候補遺伝子に対するSanger法に加え、次世代シークエンサを用い解析した。優性遺伝性網膜色素変性でRHO遺伝子変異をもつ2家系、常染色体劣性網膜色素変性でC8orf37遺伝子変異をもつ家系、Leber 先天盲の2家系でRPE65遺伝子変異、PRPH2遺伝子変異を有する4家系については、特定された変異に対してハプロタイプ解析を行い創始者変異であることが判明した。優性遺伝性変異に比べ常染色体劣性変異は、重症度が高いことが示唆された。RPE65遺伝子変異に対する遺伝子治療は欧米で現在行われている。また、RPE65遺伝子はビタミンＡ代謝にも関連し、将来の遺伝子治療やビタミンA関連治療薬の対象になり得ると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究は、網膜色素変性とその類縁疾患に対し、候補遺伝子の分子遺伝学的アプローチにより、原因となる遺伝子変異を検出・特定し、表現型との関連性、ハプロタイプ、変異遺伝子の発現レベルについて明らかにすることを目的としている。約30家系の網膜色素変性とその類縁疾患に対して遺伝子解析を行い、遺20家系異常でその原因を突き止め、また、ハプロタイプ解析では、幾つかの変異は、欧米と異なる日本固有の創始者変異である可能性が示された。遺伝子型と表現型の関連性については、ロドプシン変異をもつ優性遺伝性網膜色素変性は比較的軽症であるのに対して、常染色体劣性遺伝子変異をもつ症例は重症度が高いことが示唆された。これまで幾つかの遺伝子変異の特徴を理解するに至っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、残りの研究期間で現在までに原因遺伝子が明らかにされた網膜色素変性およびその類縁疾患における家系で、表現型と遺伝子型の関連性を推し進め、日本人と欧米人での違いを明らかにし、発表論文としてまとめていきたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究は、比較的順調に遂行されているが、解析する症例数が予想よりやや下回っているためと考えられる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
残りの研究期間で、残りの症例解析を行い、発表論文としてまとめていく予定である。
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