ASK1およびDockファミリー分子の制御による視神経炎の治療研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25462766
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 視神経炎 / 神経保護

研究概要

本研究はこれまで十分に検討を重ねてきた多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を活用し、新しい視神経炎の治療法を開発することを目的としている。すでに我々はToll-like receptor（TLR）の下流で活性化するストレス応答分子であるApoptosis signal-regulating kinase 1（ASK1）が、グリア細胞における自然免疫系の活性化に関与することを報告している。実際にASK1欠損マウスではEAEが軽症化するが、発症そのものの抑制は不可能であった。そこで本研究では薬剤によるTLRの発現抑制とASK1シグナル経路阻害の相乗効果により、視神経炎の発症抑制が可能か検討中である。今年度はある薬剤の投与により、TLR4の発現が抑制されることを見出した。さらに同薬剤はT cellにおけるIL-17の産生抑制と、樹状細胞およびグリア細胞におけるサイトカイン産生も抑制することがわかった。野生型マウスを利用したEAEにおいては、薬剤投与により脊髄炎および視神経炎の軽症化が確認された。さらに同薬剤をASK1欠損マウスに投与した場合には、EAEの発症率を低下させることが可能であった。この場合にはもちろん視神経炎も観察されず、多局所網膜電位の測定により、視機能も十分に保たれることを確認できた。一方、Dockファミリー分子の遺伝子改変動物についてもEAEにおける表現型の解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

間もなく1報が投稿可能な状態にある他、遺伝子改変動物を用いた実験も順調に進行しているから。

今後の研究の推進方策

現在の方針で予定通り実験を継続する。

次年度の研究費の使用計画

消耗品の共有等により、経費の節約に努めたから。また今年度は出版経費などが必要なかったから。
消耗品、学会参加費、旅費の他、出版費用などとして使用予定。

研究成果

• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata, K., Kimura, A., Kawamura, K., Guo, X., Harada, C., Tanaka, K. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 1250-1256
  • DOI: doi: 10.1038/cdd.2013.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 270-280
  • DOI: doi:10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] 網膜変性疾患とMAPキナーゼ. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子、原田高幸.
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 705-706.
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3 protects retinal neurons in a mouse model of normal tension glaucoma.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II ameliorates autoimmune optic neuritis by suppressing innate immune responses.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Dock8/10 regulate severity of inflammatory demyelination disorder.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Combined inhibition of angiotensin II type 1 receptor and ASK1 significantly attenuates autoimmune optic neuritis.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014
  • 発表場所: Orland, USA
• [図書] Neurotrophic factors. In: Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada, C. and Harada, T.
  • 総ページ数: 約300
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 視覚病態プロジェクトの研究紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/