| 研究課題/領域番号 |
25462845
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| 研究機関 | 科学警察研究所 |
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研究代表者 |
太田 彦人 科学警察研究所, 法科学第三部, 室長 (40392261)
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| 研究分担者 |
櫻田 宏一 科学警察研究所, 法科学第一部, 室長 (10334228)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 救急蘇生学 / 有機リン中毒 / 神経剤 / 解毒剤 / 血液脳関門 / オキシム |
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| 研究実績の概要 |
ヒト有機リン剤中毒において、中枢神経のダメージを回復し得る血液脳関門（BBB）通過性オキシムの候補として、ここまで新規オキシム類４種、4-PAO（側鎖炭素数8）、4-PAD（側鎖炭素数10）、4-PAL（側鎖炭素数12）、4-PAT（側鎖炭素数14）を合成したが、これらについて、今後の活用に必要な①毒性データ、②BBB通過能の数値化、③有機リン剤により阻害されたアセチルコリンエステラーゼ（AChE）回復活性について検討した。
①毒性データについては、側鎖炭素数8が最も低毒性（ラット経口半致死量8.9mg/kg）であり、以下炭素数10及び12は毒性が増加した（4.3及び4.0mg/kg）。炭素数14で再度毒性が減少（9.5mg/kg）したが、これは水溶性を失い薬毒物活性を失ったためと考えられた。②BBB通過能の数値化については、対数線形回帰分析によりラットBBB通過能を数値化したところ、側鎖炭素数の延長に伴い、炭素数8で通過率30%、10で9.4%と算出された。炭素数12ではほぼ0%で、炭素数14は水溶性を失い測定不能であった。③AChE回復活性については、2-PAMに対する相対活性として、炭素数8→10の延長により46→59%の増強が見られたが、炭素数12以上では水溶性低下により測定不能であった。
以上から、BBB通過性オキシムとしては、毒性、BBB通過能は水溶性と、AChE回復活性は疎水性との間に相関が見られ、そのバランスが重要であることがわかり、最もバランスの取れた4-PAO（炭素数8、最も低毒性で最もBBB通過能が高く、AChE回復活性が２番目に高い）が最も有望であることが確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、初年度と２年目で、新規BBB通過性オキシム類４種を合成し、これらについてそれぞれBBB通過能、AChE回復活性及び毒性を明らかにし、各化合物の構造活性相関を明らかにするとともに、最も有望なオキシム１種を選定することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
３年目は、ここまで合成した新規BBB通過性オキシム類の中で最も有望な4-PAO（側鎖炭素数8）について解毒作用を検証する。すなわち、先に開発した、一般施設でも使用可能な神経毒サリンの類似体INMPで中枢神経系を阻害したラットに4-PAOを投与し、脳内AChEの回復度を測定し、解毒能を検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していたAChE活性実験が半分で終了した（新規合成化合物４つのうち２つが水溶性を示さず、活性実験対象外となった）ため、AChE購入費が半分となったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額分は、動物実験における動物購入代に振り替える。
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