腫瘍血管における薬剤抵抗性関連トランスポーター発現解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462846
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 裕子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 学術研究員 (90646118)
• 研究分担者: 大賀 則孝 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (40548202) ; 秋山 廣輔 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員研究員 (10609100) ; 間石 奈湖 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (00632423)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腫瘍血管 / 薬剤抵抗性 / トランスポーター

研究実績の概要

ヒト臨床検体を用いて薬剤耐性関連トランスポーター発現を組織学的に解析した．薬剤耐性トランスポーターの発現が腫瘍細胞のみならず，腫瘍血管でも一部認められ，マウスで得られた知見がヒトでもあてはまることを確認した．薬剤耐性関連トランスポーターのひとつであるP-gpはABCトランスポーターであり，幹細胞マーカーとしても知られている．幹細胞マーカーALDHの活性をもとに，腫瘍血管内皮細胞をALDH highとALDH lowに分けてフローサイトメトリーでソーティングし，それらのMDR1遺伝子の発現を比較した．いずれの集団においてもMDR1発現は正常血管内皮細胞よりも高く，ALDH highとALDH lowの間では違いが見られないことから，ALDH活性とMDR1（P-gp）発現には直接関連がないことがわかった．次に，腫瘍血管においてP-gp発現がどのようなメカニズムで亢進するのか検討した．VEGFをはじめとしたがん細胞由来液性因子，がん細胞由来エキソソーム，低酸素などが関与していることがわかった．

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of the level of progression of extracapsular spread for cervical lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Yanamoto S, Otani S, Hasegawa T, Miyakoshi M, Minamikawa T, Ohga N, Kamata T, Komori T, Kitagawa Y, Kurita H, Umeda M.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 45(2) ページ: 141-146
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2015.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL 12-CXCR7 axis is important for tumor endothelial cell angiogenic property (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., Maishi N., Akiyama K., Alam Mohammad Towfik, Ohga N., Kawamoto T., Shindoh M. Takahashi N., Kamiyama T., Hida Y., Taketomi A. and Hida K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 137(12) ページ: 2825-2836
  • DOI: 10.1002/ijc.29655
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of multidrug transporter in tumor endothelial cells enhances antiangiogenic effects of low-dose metronomic paclitaxel (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Ohba Y., Alam Mohammad Towfik, Kawamoto T., Ohmura H., Yamada K., Torii C., Shindoh M. and *Hida K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185(2) ページ: 572-580
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in sequential posttreatment salivary IL-6 levels between patients with and patients without locoregional recurrences of oral squamous cell carcinoma: Part III of a cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato J, Ohuchi M, Wada M, Ohga N, Asaka T, Yoshikawa K, Miyakoshi M, Hata H, Satoh A, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 巻: 120(6) ページ: 751-760
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2015.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked bone production from the mandibular head to the reconstructed fibula after chemoradiotherapy for the recurrent tumor (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh.A, Ohga.N＊, Asaka.T, Kitagawa.Y
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 27(6) ページ: 829-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose escalation effectiveness and tolerability of paroxetine in patients with burning mouth syndrome and depressive conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohga.N＊, Yamazaki.Y, Sato.J, Hata.H, Murata.T, Sakata.K, Inoue.T, Kitagawa.Y
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 27(3) ページ: 402-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Healing of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after discontinuation of denosumab in a patient with bone metastases of colorectal cancer: a case report and hypothesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohga N＊, Yamazaki Y, Tsuboi K, Kitagawa Y
  • 雑誌名: Quintessence Int. 巻: 46(7) ページ: 621-626
  • DOI: 10.3290/j.qi.a33528.
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor Endothelial Cells Promote Metastasis via Biglycan (2016)
  • 著者名/発表者名: Maishi N.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Breckenridge (USA)
  • 年月日: 2016-03-30 – 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍分泌小胞miRNAによる血管内皮の薬剤耐性誘 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，間石奈湖，樋田京子
  • 学会等名: 第2回血管生物若手研究会
  • 発表場所: 東北大学加齢医学研究所スマートエージング国際共同研究センター国際会議室（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-03-04 – 2016-03-04
• [学会発表] Tumor endothelial cells promote metastasis via biglycan secretion (2016)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Hida K
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference “Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics”
  • 発表場所: Maui (USA)
  • 年月日: 2016-02-17 – 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] ROS によるbiglycan 発現誘導を介した腫瘍血管内皮細胞の血管新生能亢進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北條敬之，間石奈湖，Mohammad T Alam，秋山廣輔，大賀則孝，進藤正信，樋田泰浩，藤澤俊明，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRNA はIL-6 ならびにALDH の発現亢進を介して血管内皮に薬剤耐性を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，南敬，小坂展慶，落谷孝広，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycan の分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，大場雄介，秋山廣輔，大賀則孝，浜田淳一，北本(永尾）宗子，Mohammad Alam T.，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] Tumor endothelial cells promote metastasis via biglycan secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Hida K
  • 学会等名: The European Cancer Congress 2015
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor Endothelial cell-secreted protein activates a DNA damage response (2015)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas A., 間石奈湖，北條敬之，鳥居ちさほ，Mohammad T Alam.，Habiba Umma，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第112回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館［フラテ」（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRによらう血管内皮におけるIL-6を介した薬剤耐性誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，Alam Mohammad Towfik，鄭 漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，南 敬，小坂展慶，落谷孝広，樋田京子
  • 学会等名: 第112回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館［フラテ」（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycanの分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，大場雄介，秋山廣輔，大賀則孝，浜田淳一，北本宗子，Alam Mohammad Towfik，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-07-31
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRNAはIL-6ならびにALDHの発現亢進を介して血管内皮に薬剤耐性を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭 漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-07-31
• [学会発表] Suprabasin as a novel tumor endothelial cell marker (2015)
  • 著者名/発表者名: Alam Mohammad Towfik，Nagao-Kitamoto H., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T, Shinohara N., Taketomi A., Shindoh M, Hida Y, Hida K
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会下院（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-07-31
• [学会発表] 活性酸素種によるBiglycan発現誘導を介した腫瘍血管内皮細胞の血管新生能亢進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北條敬之，間石奈湖，秋山廣輔，大賀則孝，進藤正信，樋田泰浩，藤澤俊明，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-07-31
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycanの分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-23
• [学会発表] 腫瘍微小環境において，腫瘍由来のmiRX により血管内皮はIL-6 をオートクラインで利用し，薬剤耐性や幹細胞性を獲得している (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭 漢忠，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第69回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-05-14 – 2015-05-14
• [学会発表] Tumor endothelial cells instigate metastasis of indolent tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Hida K.
  • 学会等名: Spring Special Symposium of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所谷口記念講堂（大阪府・吹田市）
  • 年月日: 2015-05-13 – 2015-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患～慢性炎症とがん (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子，大賀則孝，間石奈湖，秋山廣輔，樋田泰浩
  • 総ページ数: 172 (158-164)
  • 出版者: 北隆館