| 研究課題/領域番号 |
25462855
|
|---|
| 研究機関 | 広島大学 |
|---|
研究代表者 |
宮内 睦美 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 准教授 (50169265)
|
|---|
| 研究分担者 |
古庄 寿子 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 助教 (00634461)
高田 隆 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 教授 (10154783)
犬伏 俊博 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 助教 (30550941) [辞退]
兵庫 秀幸 広島大学, 大学病院, 助教 (40397930) [辞退]
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | Porphyromonas gingivalis / 歯性感染 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / LPS / TLR2 / TGFβ |
|---|
| 研究実績の概要 |
本年度は1)NASHの病態進行におけるPorphyromonas gingivalis (Pg)-LPS-TLR2経路の重要性と2) 肝線維化促進における肝星細胞活性化メカニズムを検討した。
1) 野生型 (WT)-高脂肪食（HFD）群ではWT-普通食（CD）群に比べ、肝臓におけるTLR2発現が増強し、MΦ面積も有意に増加した。HFD-WTおよびCD-WT群ではPg歯性感染でMΦ面積は増加する傾向を示した。一方、TLR2KOマウスでは実験群間でMΦ面積の有意な変化は見られず、いずれも低い値を呈した。脂肪化肝細胞ではPg-LPSの受容体であるTLR2の発現が上昇し、Pg-LPS刺激でIL-1b、IL-6, IL-8, MC-P1発現が有意に上昇した。一方、MΦのPg-LPS刺激は、脂肪化の有無にかかわらずサイトカイン発現を強く誘導した。TLR2阻害剤によってPg-LPSによるサイトカイン発現は有意に減少した。よって、脂肪肝では肝細胞のTLR2発現とTLR2を発現するMΦ数が増加し、Pg-LPSに対する感受性が高まり、NASHの病態進行が起こると考えられる。
2) Pg感染は脂肪化/非脂肪化状態で、肝星細胞や肝細胞からのTGFβ産生を誘導した。Pg感染や合成TGFβ1刺激で線維化に関する肝星細胞の分化マーカーであるα-smooth muscle actinの発現上昇がみられたことから、Pg感染により肝星細胞や肝細胞から産生されるTGFβが肝星細胞の活性化に関わることが示唆された。また、Pg感染により肝星細胞の増殖能は有意に上昇した。特に脂肪化状態でPg感染による増殖促進は顕著であった。よって、脂肪肝ではPgが感染することにより肝星細胞が増殖し、Pg感染肝細胞や肝星細胞の分泌するTGFβで肝星細胞が活性化され、肝線維化が進行することが明らかとなった。
|
