口腔癌患者において予後を規定する抗腫瘍免疫抑制因子の同定～IL8を中心に～

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25463119
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 岡本 正人 北里大学, 薬学部, 教授 (10243718)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 口腔癌 / 癌微小環境 / 癌患者の免疫状態 / IL-8 / IL-6 / 免疫療法

研究実績の概要

癌患者においては癌微小環境において免疫抑制状態にあり全身状態にも反映されている。この免疫抑制状態が治療効果の減弱や患者の予後不良の原因となっている。我々は、根治切除可能な口腔扁平上皮癌患者50例において血清IL-8高値患者では癌局所のIL-8発現も高く、さらに抗腫瘍免疫抑制に働くM2マクロファージの癌局所への高度浸潤も認められ、予後不良（無再発生存期間の短縮）である事を見出した。in vitro実験にて、IL-8がCD163およびCD206陽性M2マクロファージを誘導する事も確認した（PlosOne, 2014）。IL-8がマクロファージに作用しM2分画への分化に関与する事を示した報告は世界で初めてである。IL-8は血管新生因子および好中球遊走因子としても知られている。我々はIL-8高値患者で癌局所における血管新生の増強とCD66b陽性顆粒球の高度浸潤も確認した。in vitro実験にてIL-8がCD66b高発現顆粒球を誘導する事も確認した。CD66b高発現顆粒球は、強い抗腫瘍免疫抑制作用を有するgranulocytic MDSCである可能性が示唆されている。IL-8は様々なメカニズムを介して抗腫瘍免疫抑制作用を発現し予後不良に密接に関与している事が強く示唆された。IL-8を阻害することで癌治療効果を得られる可能性も示唆され新たな治療標的となる可能性も示された。
さらなる検討から血清IL-6高値も口腔癌患者の予後不良と強い相関関係がある事が明らかとなった。IL-6は特に頸部リンパ節転移と密接に関与していたin vitro実験から、IL-6は腫瘍組織中の間葉系細胞に作用してVEGF等の予後不良因子（免疫抑制ならびに血管新生に働く）を誘導する事により、口腔扁平上皮癌細胞の浸潤・転移を促進する可能性が強く示唆された。本研究結果より血清IL-6ならびにIL-8は癌微小環境を反映し予後因子となるだけでなく、新たな治療標的ともなりうる可能性が強く示唆され、より有効な新規癌治療法の開発に大きく寄与すると考えられる

研究成果

• [雑誌論文] Wilms’ tumor 1 (WT1)-targeted cancer vaccines to extend survival for patients with pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Koido S, Okamoto M, Shimodaira S, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An update on dendritic cell-based cancer immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira S, Hirabayashi K, Koya T, Higuchi Y, Yanagisawa R, Okamoto M, Koido S
  • 雑誌名: Immunome Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quality verification of dendritic cell-based cancer vaccine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira S, Koya T, Higuchi Y, Okamoto M, Koido S
  • 雑誌名: Pharm Anal Acta 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of dendritic cell-based cancer immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira S, Higuchi Y, Yanagisawa R, Okamoto M, Koido S
  • 雑誌名: Biochem Anal Biochem 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic cell-baced cancer immunotherapy for colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajihara M Takakura K, Kanai T, Ito Z, Saito K, Takami S, Shimodaira S, Okamoto M, Ohkusa T, Koido S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 4275-4286
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i17.4275
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in inducing adaptive immunity using cell-baced cancer vaccines: Clinical applications in pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajihara M Takakura K, Kanai T, Ito Z, Matsumoto Y, Shimodaira S, Okamoto M, Ohkusa T, Koido S
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 4446-4458
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i18.4446
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive assessment of the prognosis of pancreatic cancer: Peripheral blood neutrophil-lymphocyte ratio and immunohistochemical analyses of the tumor site (2016)
  • 著者名/発表者名: Takakura K, Ito Z, Suka M, Kanai T, Matsumoto Y, Odahara S, Matsudaira H, Haruki K, Fujiwara Y, Saito R, Gocho T, Nakashiro K, Hamakawa H, Okamoto M, Kajihara M, Misawa T, Ohkusa T, Koido S.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 610-617
  • DOI: 10.3109/00365521.2015.1121515
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Up-regulation of HER2 by gemcitabine enhances the antitumor effect of combined gemcitabine and trastuzumab emtansine treatment on pancreatic ductal adenocarcinoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kan S, Koido S, Okamoto M, Hayashi K, Ito M, Kamata Y, Komita H, Nagasaki E, Homma S
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 ページ: 726
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1772-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 癌ワクチンとチェックポイント阻害剤の併用に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 雑誌名: Pharm Stage 巻: 15 ページ: 54-59
• [雑誌論文] Dendritic cell-based vaccine for pancreatic cancer in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Kobayashi M, Yonemitsu Y, Koido S, Homma S.
  • 雑誌名: World J Gastrointestinal Pharmacol Therapeutics 巻: 7 ページ: 133-138
  • DOI: 10.4292/wjgpt.v7.i1.133
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of plasma interleukin-6/-8 in pancreatic cancer patients receiving chemoimmunotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukinaga S, Kajihara M, Takakura K, Ito Z, Kanai T, K, Saito K, Takami S, Kobayashi H, Matsumoto Y, Odahara S, Uchiyama K, Arakawa H, Okamoto M, Sumiyama K, Ohkusa T, Koido S
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 21 ページ: 11168-11178
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i39.11168
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gemcitabine treatment enhances HER2 expression in low HER2-expressing breast cancer cells and augments the antitumor effects of trastuzumab emtansine (2015)
  • 著者名/発表者名: Kan S, Koido S, Okamoto M, Hayashi K, Ito M, KamataY, Komita H, Ishidao T, Nagasaki E, Homma S.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 34 ページ: 504-510
  • DOI: 10.3892/or.2015.3974
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic cell-based immunotherapy targeting Wilms’ Tumor 1 (WT1) in patients with relapsed malignant glioma (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Shimodaira S, Maejima S, Udagawa N, Sano K, Higuchi Y, Koya T, Ochiai T, Koide M, Uehara S, Nakamura M, Sugiyama H, Yonemitsu Y, Okamoto M, Hongo K.
  • 雑誌名: J Neurosurg 巻: 123 ページ: 989-997
  • DOI: 10.3171/2015.1.JNS141554
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phase I pilot study of Wilms tumor gene 1 peptide-pulsed dendritic cell vaccination combined with gemcitabine in pancreatic cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayanagi S, Kitago M, Sakurai T, Matsuda T, Fujita T, Higuchi H, Taguchi J, Takeuchi H, Itano O, Aiura K, Hamamoto Y, Takaishi H, Okamoto M, Sunamura M, Kawakami Y, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 397-406
  • DOI: 10.1111/cas.12621
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and tolerability of allogeneic dendritic cell vaccination with induction of WT1-specific T cells in a pediatric donor and pediatric patient with relapsed leukemia: A case report and review of the literature. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Yanagisawa R, Yoshikawa k, Higuchi Y, Koya T, Yoshizawa K, Tanaka M, Sakashita K, Kobayashi T, Kurata T, Hirabayashi K, Nakazawa Y, Shiohara M, Yonemitsu Y, Okamoto M, Sugiyama H, Koike K, Shimodaira S
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 17 ページ: 330-335
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2014.10.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] アフェレーシス検体から血中循環癌細胞の分離、培養の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 征矢良子、田口淳一、永川裕一、高橋 修、山洞典正、細川勇一、粕谷和彦、梅田尚季、岡本正人、辻谷俊一、土田明彦
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 42 ページ: 1069-1072
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本発樹状細胞がんワクチンVaccell®の臨床応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 雑誌名: W`Wave 巻: 21 ページ: 27-30
  • 査読あり
• [学会発表] 化学療法あるいはチェックポイント阻害剤＋がんワクチン併用プロトコールの確立と臨床評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 技術情報協会セミナー「がん免疫療法における併用療法の開発」
  • 発表場所: 日幸五反田ビル8階会議室、東京
  • 年月日: 2016-03-24 – 2016-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床試験におけるバイオマーカー探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 鳥取大学医学部附属病院がんセンターがん免疫セミナー「がん免疫細胞治療の臨床試験をめざして」
  • 発表場所: 鳥取大学医学部附属病院がんセンター、鳥取
  • 年月日: 2016-03-05 – 2016-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] 新規がん抗原探索システムの構築～癌ワクチン、TCR/CAR遺伝子療法ならびに抗体治療への応用～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 第35回白金シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学薬学部第１号棟1階、東京
  • 年月日: 2015-12-22 – 2015-12-22
• [学会発表] 癌治療における免疫抑制解除技術の開発～抗体医薬品、既存の医薬品、漢方薬等の癌治療への応用～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 第35回白金シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学薬学部第１号棟1階、東京
  • 年月日: 2015-12-22 – 2015-12-22
• [学会発表] Anti-interleukin-6 receptor antibody suppressed oral squamous cell carcinoma by inhibiting tumor-stroma interaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Goda H, Okamoto M, Nakashiro K, Tozuka N, Hamakawa H
  • 学会等名: ESMO Asia 2015 Congress
  • 発表場所: Suntec Singapore Convention & Exhibition Centre, Singapore
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-21
  • 国際学会
• [学会発表] 癌に対する免疫・細胞治療～最近のトピックス～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 第4回日本免疫・細胞治療学会総会
  • 発表場所: ベルサール九段、東京
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] 癌炎症病態の解明とそのバイオマーカーとしての意義～末梢血と癌微小環境 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人、藤田知信、野路しのぶ、南雲春菜、桜井敏晴、合田啓之、中城公一、浜川裕之、河上裕
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会シンポジウム１【癌と炎症病態の解明と治療】
  • 発表場所: 川越東武ホテル、埼玉
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] 進行期非小細胞肺癌患者に対する樹状細胞ワクチンによる臨床的有用性および予後因子の検討：多施設共同研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀徳、下平滋隆、小笠原正浩、小林正学、阿部浩文、長井一浩、岡本正人、辻谷俊一、森田祐二、米満吉和
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会ワークショップ３「がんワクチン療法を考える」
  • 発表場所: 川越東武ホテル、埼玉
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] 治癒切除後膵臓癌に対するWT1およびMUC1ペプチドパルス樹状細胞免疫療法の術後アジュバント療法としての有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長井一浩、北里周、原田浩、足立智彦、黒木保、岡本正人、宮崎泰司、江口晋
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会要望演題１「がんワクチン療法の今を知る」
  • 発表場所: 川越東武ホテル、埼玉
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] 局所再発胃癌に対する樹状細胞腫瘍内局注療法の1例報告 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林正学、、岡本正人、下平滋隆、米満吉和、長屋昌樹
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会一般演題３「がんワクチン療法のこれからを考える」
  • 発表場所: 川越東武ホテル、埼玉
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] Dual role of soluble IL2Rα as a biomarker for cancer immunotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagumo H, Fujita T, Sakurai T, Noji S, Okamoto M, Matsueda S, Sasada T, Itoh K, Kawakami Y
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] チェックポイント阻害剤と他の免疫療法との併用療法の開発～チェックポイント阻害剤＋がんワクチンの検討～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 技術情報協会セミナー「免疫チェックポイント阻害剤の開発と試験デザイン」
  • 発表場所: 日幸五反田ビル8階会議室、東京
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] Development of dendritic cell-based cancer vaccine in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Masato Okamoto
  • 学会等名: International Conference on Vaccines R&D-2015,[Cancer Vaccines & Clinical Trials]
  • 発表場所: The Double Tree by Hilton Baltimore-BWI Airport, Baltimore, MD, USA
  • 年月日: 2015-11-02 – 2015-11-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における腫瘍関連線維芽細胞の臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 合田啓之、岡本正人、徳善紀彦、中城公一、浜川裕之
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会【ワークショップ】WS-99頭頸・口腔３
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] IV期メラノーマに対するカルボプラチン・パクリタキセル併用樹状細胞ワクチン療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田桂太郎、船越建、桜井敏晴、中村善雄、森真理子、谷川瑛子、藤田知信、田口淳一、岡本正人、天谷雅行、河上裕
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] がん免疫療法の現状～当院で実施される樹状細胞がんワクチン療法を中心に～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 北里研究所病院腫瘍センター主催 第5回市民公開講座、知っておこう！～膵臓がんの今を知る～
  • 発表場所: 北里大学薬学部第2号館3階大講義室、東京
  • 年月日: 2015-10-01 – 2015-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫の力でがんと闘う～ここまで進んだ免疫療法～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: ハウステンボス健康と美の王国「大健康祭り」【特別講演会】
  • 発表場所: ハウステンボス、長崎
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Phase I/II pilot study of peptide-pulsed dendritic cell vaccination in combination with carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Funakoshi T, Sakurai T, Nakamura Y, Mori M, Tanikawa A, Fujita T, Taguchi J, Okamoto M, Amagai M, Kawakami Y
  • 学会等名: ICCIM2015 (International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages 2015)
  • 発表場所: Ito International Research Center, The University of Tokyo, Toyko
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] 日本発の樹状細胞ワクチンVaccell®の治療効果～膵癌を中心に～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人、小林正学、米満吉和、小井戸薫雄、本間 定
  • 学会等名: 第24回日本癌病態治療研究会【シンポジウム１】基礎から臨床へのトランスレーショナルリサーチ「橋渡し研究」
  • 発表場所: 日光千姫物語、栃木
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-26
• [学会発表] J-SICTの歩みと日本免疫・細胞治療学会のミッション (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本正人
  • 学会等名: 免疫・細胞治療セミナー（日本免疫・細胞治療学会主催）
  • 発表場所: トラストシティカンファランス京橋、東京
  • 年月日: 2015-06-13 – 2015-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic significance of interleukin-8 and infiltration of immune cells positive for CD163 and CD66b in tumor tissues in patients with oral squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Fujita Y, Goda H, Nakashiro K, Hamakawa H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [図書] Immunotherapy of Cancer: An Innovative Treatment Comes of Age (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: Springer Japan KK