抑制性神経回路をターゲットとした神経障害性疼痛発症機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25463151
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 岡田 明子 日本大学, 歯学部, 准教授 (10434078)
• 研究分担者: 篠田 雅路 日本大学, 歯学部, 准教授 (20362238) ; 岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 教授 (60160115) ; 今村 佳樹 日本大学, 歯学部, 教授 (90176503)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経科学 / 歯学 / 生理学 / 脳・神経 / シグナル伝達

研究実績の概要

ラットの下歯槽神経を切断し、三叉神経第2枝支配領域(V2)に神経障害性疼痛を生じさせたIANXラットモデルを作製し、神経障害性疼痛とGABA介在神経細胞の関与を調べた。さらに、延髄におけるK+-Cl-外輸送KCC2の変化による抑制機構の変化を詳細に調べることを目的とした。実験には雄性WisterラットのVenus(蛍光タンパク)とGABAトランスポーター(VGAT)を共発現させた遺伝子変換ラット( VGAT- Venusラット)を用いた。IANXラットのV2領域の機械刺激に対する逃避反応行動閾値は、神経の剖出のみで神経の切断を行わないShamラットと比較し、下歯槽神経切断1週間から3週間目まで有意に低下した。そこで、KCC2のインヒビターであるR-DIOAをShamラットのくも膜下腔に持続投与したところ、IANXラットと同じように機械刺激に対する逃避反応行動閾値が低下した。また、切断1週間後に 三叉神経脊髄路核(Vc)表層におけるVGAT- Venus陽性細胞の発現量が低下した。切断3週間目では、VGAT- Venus陽性細胞上の細胞活性マーカーであるpERK陽性発現が増加し、KCC2の発現量が減少した。さらに、GABAAアゴニストのムシモルをShamラットのVcに局所投与すると侵害受容神経細胞の活動放電の抑制がみられたが、IANXラットへの投与では抑制が認められなかった。よって、切断3週間目では、VcのKCC2発現が減少することにより、VcにおけるGABA様神経細胞の興奮が抑制性から興奮性の作用に変化した可能性が示唆された。これらの結果より、下歯槽神経切断1週間では、Vc表層神経細胞におけるVGATの発現が抑制されてGABAの放出が減少し、切断3週間では、Vc表層神経細胞のKCC2が抑制されることにより、GABA様神経細胞の機能が興奮性に変化すると考えられた。以上より、GABA様神経細胞の変化が下歯槽神経切断後の神経障害性疼痛に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] ERK-GluR1 phosphorylation in trigeminal spinal subnucleus caudalis neurons is involved in pain associated with dry tongue (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Tsuboi Y, Okada-Ogawa A, Shinoda M, Kubo A, Chen Jui-Y, Noma N, Batbold D, Imamura Y, Sessle BJ, Iwata K.
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Connexin 43 contributes to ectopic orofacial pain following inferior alveolar nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Shinoda M, Honda K, Unno S, Shimizu N, Iwata K.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 8 ページ: in press
  • DOI: 10.1177/1744806916633704. Print 2016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of transient receptor potential vanilloid 1 expression in trigeminal ganglion neurons via methyl-CpG binding protein 2 signaling contributes tongue heat sensitivity and inflammatory hyperalgesia in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shinoda M, Honda K, Shirakawa T, Iwata K.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 8 ページ: in press
  • DOI: 10.1177/1744806916633206. Print 2016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in basic research on the trigeminal ganglion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Oh SB, Takeda M, Shinoda M, Sato T, Gunjikake KK, Iwata K.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 29 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of medullary GABAergic system in extraterritorial neuropathic pain mechanisms associated with inferior alveolar nerve transection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Ogawa A, Nakaya Y, Imamura Y, Kobayashi M, Shinoda M, Kita K, Sessle BJ, Iwata K.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 巻: 267 ページ: 42-52
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.02.030. Epub 2015 Feb 28.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 舌痛症（バーニングマウス症候群; BMS）の診断と最近の治療方法―舌がヒリヒリ痛む患者さんが来院したら― (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田明子
  • 雑誌名: 東京都歯科医師会雑誌 巻: 63 ページ: 3-8
• [雑誌論文] Involvement of peripheral artemin signaling in tongue pain: possible mechanism in burning mouth syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinoda M, Takeda M, Honda K, Maruno M, Katagiri A, Satoh-Kuriwada S, Shoji N, Tsuchiya M, Iwata K.
  • 雑誌名: Pain 巻: 156 ページ: 2528-2537
  • DOI: 10.1097/j.pain.0
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 phosphorylation in medullary microglia mediates ectopic orofacial inflammatory pain in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyomoto M, Shinoda M, Honda K, Nakaya Y, Dezawa K, Katagiri A, Kamakura S, Inoue T, Iwata K.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 12 ページ: 48
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0053-y.
  • 査読あり
• [学会発表] Studying the neural mechanisms of burning mouth syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Ogawa A
  • 学会等名: 15th scientific meeting of AACMD
  • 発表場所: Daegu, Korea
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会 / 招待講演