| 研究課題/領域番号 |
25463167
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
小川 卓也 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (50401360)
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| 研究分担者 |
森山 啓司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20262206)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 歯学 / 人類遺伝学 / OFCD症候群 / BCOR / 歯根形成 |
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| 研究実績の概要 |
Oculofaciocardiodental (OFCD) 症候群はX連鎖性優性遺伝形式の女性のみに発症するまれな疾患で、特異的顔貌、心臓および眼の異常、ならびに長い歯根といった特徴を認める。原因遺伝子であるBCOR遺伝子は転写抑制因子とされているが、その機能には不明な点が多く、その機能を明らかにすることで疾患発症メカニズムの解明につながる可能性もある。
そこで、まず既に報告されている変異ならびに申請者が同定した変異を含む発現ベクターを、Site direct mutagenesis kit (Staratagene) を用いて作製し、サルの腎臓細胞由来のCOS7細胞に強制発現させ、細胞内における変異タンパク質の発現領域を免疫染色により検討することとした。
結果として遺伝子型と表現型の関連性は認められなかったものの、Exon7にあるclassicalな核移行シグナルを２カ所（RVDRKRKVSGD,aa1131-1141 (NLS1)； LKAKRRRVSK,aa1158-1167 (NLS2)）同定することができた。さらに、NLS1のアミノ酸配列を変化させずに、NLS2にあるアミノ酸配列を変化させたところ、細胞質ならびに核内でその発現が認められたものの、NLS2を変化させずにNLS1内のアミノ酸配列のみ変化させたところ、主に核内でその発現が認められた。以上より、NLS2がよりBCORの核移行に重要な機能を果たしている可能が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度（平成２５年度）、当分野を受診したOFCD患者2例に、BCOR の新規変異を同定し、さらにBCORの変異により培養歯根膜細胞において認められたナンセンス変異依存mRNA分解機構ならびにBCOR mRNAの不安定性、細胞増殖能の増加が歯根長に異常を生じた原因となっている可能性を示唆することができ、疾患病態解明の一助となった。これらの結果は、Journal of Human Genetics(2014)に掲載済みである。さらに、本年度（平成２６年度）は患者情報を基に、BCORの核移行シグナルを明らかにすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度（平成２６年度）は、患者情報を基に、OFCD症候群の責任遺伝子であるBCORの核移行シグナルを同定することができたが、遺伝子型と表現型の関連性を示す所見を得ることができなかった。そこで、今後、OFCD症候群はX連鎖性疾患であるため、X染色体不活性化によるモザイシズムに関する検討を加えることで、表現型のバリエーションを検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していたX染色体不活性化によるモザイシズムに関する検討を次年度に行うため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
X染色体不活性化によるモザイシズムに関する検討に使用するキットの購入に使用する。
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