呼吸器疾患の発症における脂肪酸分画および脂肪酸代謝酵素の病態意義

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25504002
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 松井 弘樹 群馬大学, 保健学研究科, 助教 (20431710)
• 研究分担者: 横山 知行 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70312890)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脂肪酸分画 / 肺線維症 / 肺気腫 / 触媒酵素 / 肺サーファクタント / 飽和脂肪酸 / 不飽和脂肪酸

研究実績の概要

我々はこれまで、遊離脂肪酸分画 (飽和、一価不飽和、多価不飽和脂肪酸)の組成と、その組成を調節する酵素として、細胞内に取り込まれた飽和脂肪酸を一価不飽和脂肪酸へ変換するStearoyl-CoA desaturase-1（SCD1）、飽和・不飽和脂肪酸の鎖長を伸長させる役割を持つElongation of long chain fatty acid 6（Elovl6）の病態意義に関して研究を行ってきた。我々の研究成果から、肺におけるサーファクタント合成場所であるⅡ型肺胞上皮細胞においてElovl6が強く発現すること、特発性肺線維症患者ではこのElovl6の発現が著明に減弱していること、またElovl6欠損マウスにブレオマイシンの気管内投与を行うと、野生型マウスに比べて著明な肺線維症の悪化を呈することを明らかにした。さらに、このマウスの肺では飽和脂肪酸であるパルミチン酸が過剰に増加し、不飽和脂肪酸であるオレイン酸が減少しており、この脂肪酸分画の変化が酸化ストレスやアポトーシスを誘導することで肺線維症の増悪に関与していることを明らかにした[Sunaga H, et al. Nat. Commun. 2013]。
また、我々はSCD1およびElovl6欠損マウスの肺組織で、肺胞径の著明な拡大や弾性線維の破壊など、気腫化を自然発症していることを見出した。さらに、マウス肺気腫モデルにおいて、コントロールマウスと比較して、Ⅱ型肺胞上皮細胞やマクロファージにElovl6が強発現していることも見出しており、現在、その病態意義に関して検討中である。
以上の実験結果から、肺における飽和脂肪酸・不飽和脂肪酸組成の不均衡が病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているSCD1およびElovl6は呼吸器疾患の重要な標的因子であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺線維症とElovl6との関連性については、すでに論文成果として報告しており[Nat Commun. 2013]、肺気腫とElovl6、SCD1との関連性についても、これまで着実に研究成果が出ている。

今後の研究の推進方策

今後も肺気腫とElovl6、SCD1との関連性について、ノックアウトマウスや培養細胞を用いた基礎的な検討を進めていくとともに、臨床研究として、肺線維症、肺気腫の患者サンプルを用いて、脂肪酸分画の測定やElovl6、SCD1の発現量・活性と病態との関わりについて、詳細に検討していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

平成25年度に肺線維症とElovl6の論文報告をまとめるための実験を集中的に行い、その際に使用できなかった当初の予定額を、平成26年度に使用しきれなかったため、次年度へ繰り越す予定である。

次年度使用額の使用計画

平成27年度に繰り越した研究費に関しては、平成25・26年度で解析しきれなかった肺気腫とElovl6、SCD1の実験に関する基礎実験、および臨床検体の解析費用に充てる予定である。
主な内訳としては、マウス飼育費、病態モデル動物の作成費、ノックアウトマウスや呼吸器疾患患者における肺組織・血液・培養細胞サンプルにおける脂肪酸分画の測定、PCR用試薬、抗体、初代培養細胞試薬、などである。

研究成果

• [雑誌論文] CD36 is indispensable for thermogenesis under conditions of fasting and cold stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Mirasari Putri, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Tatsuya Iso, Aiko Yamaguchi, Hirofumi Hanaoka, Hiroaki Sunaga, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Chiho Yamazaki, Satomi Kameo, Yoshito Tsushima, Tomoyuki Yokoyama, Hiroshi Koyama, Nada A Abumrad, Masahiko Kurabayashi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 457(4) ページ: 520-5
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.124.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Repeated cross-sectional study of the longitudinal changes in attitudes toward interprofessional health care teams amongst undergraduate students. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nana Kururi, Takatoshi Makino, Hiroko Kazama, Yoshiharu Tokita, Hiroki Matsui, Bumsuk Lee, Shiomi Kanaizumi, Yumiko Abe, Yoko Uchida, Yasuyoshi Asakawa, Hiromitsu Shinozaki, Fusae Tozato, Hideomi Watanabe.
  • 雑誌名: J Interprof Care. 巻: 28(4) ページ: 285-91
  • DOI: 10.3109/13561820.2014.891977.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Long chain fatty acid composition modulated by Elovl6 plays a critical role in vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Saki Anjo, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Tatsuya Iso, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] Early Increase in Serum Fatty Acid Binding Protein 4 Levels in Patients with Acute Myocardial Infarction: Lipolysis as a novel marker for myocardial ischemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Yoshiaki Ohyama, Masaru Obokata, Tatsuya Iso, Tomoka Kawaguchi, Norimichi Koitabashi, Ryuichi Funada, Noriaki Takama, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] 心血管イベント時のダイナミックな血中FABP4濃度変化のメカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章, 磯 達也, 河口 智香, Mas Rizky A.A Syamsunarno, 松井 弘樹, 大山 善昭, 横山 知行, 倉林 正彦
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6は血管平滑筋細胞の脂肪酸組成を調節することで増殖に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章, 松井 弘樹, 安生 早希, 磯 達也, 松坂 賢, 島野 仁, 横山 知行, 倉林 正彦
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] Effects of long chain fatty acid composition regulated by Elovl6 on the proliferation of vascular smooth muscle cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Saki Anjo, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi, Tomoyuki Yokoyama
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting 2014
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ(京都府)
  • 年月日: 2014-04-15
• [学会発表] Circulating FABP4 is released from adipocytes by sympathetic activation via beta3 receptor during acute cardiovascular event. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Tomoka Kawaguchi, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Hiroki Matsui, Yoshiaki Ohyama, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting 2014
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ(京都府)
  • 年月日: 2014-04-15
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山研究室
  • URL: http://heart.health.gunma-u.ac.jp