| 研究課題/領域番号 |
25640018
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| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
平野 恭敬 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40580121)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 神経科学 / 長期記憶 / ショウジョウバエ / CRTC / CREB / 摂食制限 |
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| 研究概要 |
私はこれまでに、ショウジョウバエをモデル生物として用い、摂食制限が記憶形成を促進することを見出した。さらに、cAMP応答性転写因子CREBの結合タンパクであるCRTCの活性化が、摂食制限による記憶亢進に必要かつ十分であることを発見し、報告した。これを発展させ本研究では、CRTC依存的な摂食制限状態が記憶障害を改善できる可能性の提示、さらに、CRTC経路の活性化を介して記憶障害を改善させるような薬理標的の提案を目標とする。
１、先天的、および後天的記憶障害の摂食制限による改善
ショウジョウバエでは大規模スクリーニングにより、数多くの学習記憶変異体が同定されている。これら変異体で摂食制限により記憶が改善される変異体を探索したところ、cAMP経路を制御する因子の変異体を同定した。これらに関して、CRTCの活性化でも記憶が改善されるか検証する。
２、CRTCの記憶亢進における上流因子の同定
過去の代謝に関する研究から、キナーゼであるAKTとSIK2による、抑制性リン酸化を介したCRTCの制御が示唆されている。CRTCを抑制する上流因子を摂食制限時に活性化させれば、CRTCが抑制され、摂食制限による長期記憶の亢進は阻害されるはずである。ショウジョウバエでは、AKT、SIK2の恒常活性化型変異遺伝子が報告されている。GAL4-UASシステムを用いて、これらの恒常活性化型キナーゼを一過的に発現させ、野生型での摂食制限による長期記憶の亢進が阻害されるか調べた。SIK2の活性化型変異の発現させると、摂食抑制による記憶亢進が阻害された。この結果から、SIK2がCRTCの上流として機能することが示唆された。これを裏付けるため、今後はSKI2を抑制することによりCRTCが活性化し、記憶が亢進するか検証する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、摂食制限が記憶を改善する変異体の探索を終了し、また摂食制限による記憶亢進に重要なCRTCの上流因子の候補を得た。平成２６年度にはこれらを裏付ける結果を得て、論文として発表する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
１、先天的、および後天的記憶障害の摂食制限による改善
平成２５年度に同定したcAMP経路を制御する因子の変異体に関して、CRTCの活性化でも記憶が改善されるか検証する。
２、CRTCの記憶亢進における上流因子の同定
平成２５年度に得た結果から、SIK2がCRTCの上流として機能することが示唆された。これを裏付けるため、本年度はSKI2を抑制することによりCRTCが活性化し、記憶が亢進するか検証する。
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