脳梗塞治療法の開発を見据えた長寿遺伝子産物Sirt1による脳虚血抵抗性機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25640031
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 猪原 匡史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 長寿遺伝子 / サーチュイン / SIRT1 / 血管性認知症 / 脳梗塞 / 脳卒中 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / 血液脳関門

研究実績の概要

近年長寿遺伝子と称されるサーチュインの一つSIRT1は，これまで心筋梗塞などの心血管障害，アルツハイマー病などの神経変性疾患において抗アポトーシス作用，抗酸化作用を介して保護作用を発揮することが報告されてきたが，脳血管系への直接的な作用については報告がなかった．そこで，本研究では，SIRT1過剰発現マウスに対して両側総頚動脈に約50%の狭窄手術（BCAS手術）を行うことで，SIRT1による脳虚血抵抗性を検証した．野生型マウスと比較してSIRT1過剰発現マウスでは，BCAS術後1か月の認知機能，脳病理所見が有意に保たれた．こうしたSIRT1の効果は，内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の阻害薬Cavtratinの投与により消失したことから，eNOSの活性化による脳血流量改善作用を介することが明らかとなった(Hattori Y, et al. Stroke 2014)．BCAS手術後に野生型マウスではeNOSのアセチル化が見られたが，SIRT1過剰発現マウスではアセチル化eNOSはほとんど観察されず，脱アセチル化酵素SIRT1の作用によりeNOSのNO産生能が維持されたことがその機序と考えられた．以上より，SIRT1は脳血流量改善作用によって脳循環不全の予防・治療に寄与しうると考えられた．SIRT1は，より重度の虚血侵襲（両側総頚動脈閉塞術）に対しても脳血流量維持効果を有することが判明した（Hattori Y, et al. NeuroReport 2014）．以上より，SIRT1を標的とする創薬が，脳梗塞や脳循環不全による認知症の予防・治療法の開発に結び付くことが期待された．

研究成果

• [雑誌論文] A novel mouse model of subcortical infarcts with dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Enmi JI, Kitamura A, Yamamoto Y, Saito S, Takahashi S, Iguchi S, Tsuji M, Yamahara K, Nagatsuka K, Iida H, Ihara M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 ページ: 3915-3928
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3970-14.2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 26 ページ: 113-117
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000000308
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silent information regulator 2 homolog 1 counters cerebral hypoperfusion injury by deacetylating endothelial nitric oxide synthase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Maki T, Yamamoto Y, Oishi N, Yamahara K, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Fukuyama H, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: Stroke 巻: 45 ページ: 3403-3411
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.006265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphodiesterase III inhibitor promotes drainage of cerebrovascular β-amyloid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Okamoto Y, Carare RO, Hase Y, Hattori Y, Hawkes CA, Saito S, Yamamoto Y, Terasaki Y, Ishibashi-Ueda H, Taguchi A, Takahashi R, Miyakawa T, Kalaria RN, Lo EH, Arai K, Ihara M
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 1 ページ: 519-533
  • DOI: 10.1002/acn3.79
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor and cognitive impairment in a mouse model of ischemic carotid artery disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Kitamura A, Tsuji M, Nagatsuka K, Ihara M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 581 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.009
  • 査読あり
• [学会発表] 「長寿遺伝子」SIRT1はeNOSを脱アセチル化することで脳低灌流侵襲に対する抵抗性を賦与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳卒中学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [備考] 国立循環器病研究センター病院・脳血管研究グループについて
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/hospital/pro/info/neurovascular/