研究課題
挑戦的萌芽研究
脊髄小脳変性症は治療法が確立されていない神経変性疾患である。本研究グループにより同定されたCRAGは、脊髄小脳変性症の原因タンパク質である異常伸長したポリグルタミンタンパク質(PolyQ)の分解を促進すること、およびCRAGは転写因子SRFを活性化することで神経細胞保護することが明らかになっている。しかしながらその詳細な分子機構、およびCRAGの生体内における役割おは不明である。今回、私たちはCRAGノックアウトマウスを作製し、解析を行った。その結果、CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示した。さらに大脳皮質神経細胞、海馬神経細胞、小脳プルキンエ細胞において広範な細胞死が認められた。以上の結果から、CRAGは神経細胞の生存に必須の分子であることが明らかとなった。これらの研究成果はCRAGが脊髄小脳変性症だけでなく、様々な神経変性疾患に応用できる可能性が示された。現在、小脳プルキエンエ細胞特異的なノックアウトマウスを作製中である。次にCRAGによるSRFの活性化機構において新たな進展が見られた。CRAGはELK1と結合してSRFを活性化することが明らかとなった。興味深いことにCRAGはELK1のスモ化を認識して結合し、SRFを活性化していることが明らかとなった。これらの結果より、CRAGは神経細胞の細胞死を強力に抑制できることが判明し、脊髄小脳変性症をはじめ神経変性疾患の遺伝子治療に有用であることが示された。
2: おおむね順調に進展している
CRAGノックアウトマウスを作製に成功した。さらに解析の結果、CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示した。大脳皮質神経細胞、海馬神経細胞、小脳プルキンエ細胞において広範な細胞死が認められ、CRAGが神経細胞の生存に必須であることが証明された。またCRAGによるSRFの活性化機構においてELK1のスモ化を認識して結合し、SRFを活性化していることを見いだした。思いがけない発見であり、今後の展開が期待できる。
CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示したので、脳の部位特異的な欠損マウスを作製中である。とくに大脳皮質・海馬特異的な欠損マウスおよび小脳プルキンエ細胞特異的に欠損マウスを作製し、CRAGの生体内の重要性をより詳細に明らかにしなければならない。またELK1のスモ化の制御機構を解明する必要がある。今後、脊髄小脳変性症をはじめ神経変性疾患の遺伝子治療用のベクターを開発していく必要がある。
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