Dockファミリーの分子間相互作用が神経炎症に与える影響の解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25640043
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Dockファミリー / 視神経炎症 / EAE

研究概要

これまでに樹状細胞におけるDock8に機能解析を行ってきた。トリ卵白アルブミン（OVA）特異的 T 細胞受容体トランスジェニックマウス（OT-II マウス）由来のリンパ球と、OVAを取り込ませたWTまたはDock8 KO/Tgマウス由来の樹状細胞との共培養による抗原提示実験を行い、Dock8が抗原提示能に与える影響を検討した。その結果、Dock8 KOマウス由来の樹状細胞では抗原提示能が低下していることが明らかとなった。一方、Dock8 Tg由来の樹状細胞においては、抗原提示能の顕著な変化は認められなかった。以上の結果よりDock8はT細胞の分化・増殖だけでなく、樹状細胞の機能にも重要な役割を持つことが示された。
一方、Dock8 KOおよびDock8 Tgマウスを利用してmyelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）ペプチドを用いた実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE）を作製し、視神経炎の病態を観察した。野生型マウスと比較したところ、Dock8 KOおよびDock8 Tgマウスのいずれも脱髄の軽症化を確認した。さらに同一個体における視機能の経時的変化について多局所網膜電位測定を利用して評価した結果、予想通りDock8 KOおよびDock8 Tgの両マウスでは視機能が維持されていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

樹状細胞おけるDock8の機能解析が順調に進行しているため。また、複数の遺伝子改変動物の飼育繁殖にも特に問題はなく、これらの動物を用いた実験も順調に進行しているため。

今後の研究の推進方策

現在の方針で予定通り実験を継続する。今後の研究費は実験遂行に必要な物品費として活用するとともに、研究成果の発表に向けた国内外の学会参加，また国際雑誌への投稿のための英文校閲等として活用する予定である。

次年度の研究費の使用計画

実験等に使用する消耗品の共有化などにより経費削減に努めたため。
消耗品等の使用に予定。

研究成果

• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai N, Hayashi H, Aida T, Namekata K, Harada T, Mishina M, Tanaka K
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 4 ページ: 22
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122. Epub 2012 Sep 14.
  • 査読あり
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuaki Nakamura, Chikako Harada, Kuniko Kohyama, Heather A. Behanna, D. Martin Watterson, Yoh Matsumoto, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3を活用した網膜・視神経再生研究
  • 著者名/発表者名: 行方和彦.
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ASK1-p38経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 香留崇、仙波賢太郎、行方和彦、原田高幸、三田村佳典
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp