癌におけるDNAメチル化の生理的・病理的意義の再検討と臨床応用への模索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25640079
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 丸山 玲緒 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (60607985)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: DNAメチル化

研究実績の概要

本研究は癌化の過程で生じるDNAメチル現象の普遍性と、その生理的・病理的意義を明らかにすることを目的とした。初めに現在公共データベースとして利用可能なゲノムワイドなメチル化データをできる限り多く収集し、自施設に蓄積しているメチル化データと合わせ、その統合解析を行うためのプラットフォームの構築を行った。特にENCODEプロジェクトで公開されているRRBS(Reduced Representation Bisulfite Sequencing)データやTCGA(The Cancer Genome Atlas)で公開されているメチル化アレイデータ(Infinium Human Methylation 450k)を詳細に解析し、各種癌で普遍的にメチル化されている領域とそのゲノム上における分布様式を明らかにした。それらの解析結果をもとに、各種癌細胞株におけるエピゲノム状態を実際に検証した。正常組織から癌が発生し進展する過程において、普遍的にDNAメチル化を起こすような候補領域を同定することができた。それらの領域のゲノム構造的な特徴や近傍遺伝子の機能的特徴等も詳細に解析した。これら一連の解析結果から、この普遍的なDNAメチル化現象にはおそらくクロマチン高次構造の変化が関与しているものと推測した。次にこの仮説を検証するためのモデルとして正常上皮細胞の培養を試み、そのメチル化データや発現データを取得し解析を行った。現在は各種刺激や遺伝子導入によるメチル化の変化をスクリーニングするとともに、普遍的なDNAメチル化が生じる分子メカニズムやその生理的・病理的意義についての検証を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Age- and pregnancy-associated DNA methylation changes in mammary epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Huh SJ, Clement K, Jee D, Merlini A, Choudhury S, Maruyama R, Yoo R, Chytil A, Boyle P, Ran FA, Moses HL, Barcellos-Hoff MH, Jackson-Grusby L, Meissner A, Polyak K
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 4 ページ: 297-311
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of DNA methylation in bowel lavage fluid for detection of colorectal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Yamamoto E, Yamano HO, Nojima M, Maruyama R, Kumegawa K, Ashida M, Yoshikawa K, Kimura T, Harada E, Takagi R, Tanaka Y, Aoki H, Nishizono M, Nakaoka M, Tsuyada A, Niinuma T, Kai M, Shimoda K, Shinomura Y, Sugai T, Imai K, Suzuki H
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 7 ページ: 1002-1010
  • DOI: 10.1158/1940-6207
  • 査読あり
• [雑誌論文] JARID1B is a luminal lineage-driving oncogene in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Wu Z, Russnes HG, Takagi S, Peluffo G, Vaske C, Zhao X, Moen Vollan HK, Maruyama R, Ekram MB, Sun H, Kim JH, Carver K, Zucca M, Feng J, Almendro V, Bessarabova M, Rueda OM, Nikolsky Y, Caldas C, Liu XS, Polyak K
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 ページ: 762-777
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2014.04.024
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide identification of lincRNAs epigenetically silenced by DNA methylation in colon cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Kumegawa K, Maruyama R, Yamamoto E, Tsuyada A, Suzuki R, Niinuma T, Kai M, Yamano H, Sugai T, Tokino T, Shinomura Y, Suzuki H.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27