シスプラチン抵抗性関連因子ＥＲＣＣ１の分解を誘導する新規低分子化合物の解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25640089
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松永 司 金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)
• 研究分担者: 猪部 学 金沢大学, 薬学系, 准教授 (10312414) ; 若杉 光生 金沢大学, 薬学系, 助教 (80345595) ; 西永 真理 富山県衛生研究所, その他部局等, 研究員 (10646681) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ヌクレオチド除去修復 / 阻害剤 / 抗癌剤 / シスプラチン / 低分子化合物 / 増感作用

研究実績の概要

・ 標的因子からERCC1-XPF分解に至る経路の解明：
昨年度作製したERCC1-EGFP安定発現細胞株を用いて、NERiKU001処理後にERCC1がポリユビキチン化されることを検出し、この反応を利用してE3リガーゼとユビキチン化部位の同定を進めている。
・ シスプラチン増感作用の検討：
（インビトロ試験）初年度に引き続き、シスプラチン増感作用を検討し、卵巣癌由来A2780細胞や子宮頸癌由来HeLa細胞でもNERiKU001による増感作用が認められた。また、シスプラチン以外のDNA傷害性抗癌剤との併用も検討し、新規の白金化合物で高い増感作用を観察した。一方、他のDNA損傷応答系で働く因子の阻害剤との併用試験も行い、上記の癌細胞においてPARP1/2阻害剤olaparibの細胞毒性を顕著に増強することがわかった。
（インビボ試験）マウス肺癌由来LLC細胞をC57BL/6マウスに移植するインビボ試験において、シスプラチンとNERiKU001との併用効果を検討したところ、シスプラチン単独処理に比べて有意に高い抗腫瘍作用を示す結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Nucleotide excision repair-dependent DNA double-strand break formation and ATM signaling activation in mammalian quiescent cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi, M., Sasaki, T., Matsumoto, M., Nagaoka, M., Inoue, K., Inobe, M., Horibata, K., Tanaka, K., and Matsunaga, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 28730-28737
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.589747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid proliferation of activated lymph node CD4+ T Cells is achieved by eliminating gap phases in cell cycle progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima, T., Toda, S., Ando, Y., Matsunaga, T. and Inobe, M.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Biol. Lett. 巻: 19 ページ: 638-648
  • DOI: 10.2478/s11658-014-0219-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Concanavalin A-mediated T cell proliferation is regulated by Herpes Virus Entry Mediator costimulatory molecule (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando, Y., Yasuoka, C., Mishima, T., Ikematsu, T., Uede, T., Matsunaga, T. and Inobe, M.
  • 雑誌名: In Vitro Cell. Dev. Biol. - Animal 巻: 50 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1007/s11626-013-9705-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] DNA修復因子ERCC1-XPFの安定性と細胞内局在性を決定する要因の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高森千枝、宮崎幸太郎、西永真理、大澤琢郎、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] NER-dependent DSB formation activates ATM signaling pathway in mammalian quiescent cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi, M., Sasaki, T., Nagaoka, M., Matsumoto, M., Inoue, K., Horibata, K., Tanaka, K. and Matsunaga, T.
  • 学会等名: Keystone Symposia “Genomic instability and DNA repair joint with DNA replication and recombination”
  • 発表場所: Whistler (Canada)
  • 年月日: 2015-03-01 – 2015-03-06
• [学会発表] 生体内の様々な細胞におけるヌクレオチド除去修復に依存した二次的DNA損傷の生成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 若杉光生、長岡美由紀、堀田侑希、松永 司
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] シスプラチン抵抗性関連因子ERCC1を分解誘導する新規低分子化合物の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永 司、斎藤臣雄、長田裕之、遠藤良夫
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ仙台（仙台）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [備考] 松永研究室｜遺伝情報制御学
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/