ダイオキシン受容体の構造生物学的研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25650029
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (90451856)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 芳香族炭化水素受容体 / ダイオキシン

研究実績の概要

環境中に広く存在するダイオキシンなどの芳香族炭化水素は，生体中ではAryl hydrocarbon receptor (AhR)（ダイオキシン受容体）により認識されている。AhRは転写調節因子であり，ダイオキシンに応答して薬物代謝酵素の誘導を促進させる。本申請課題では，AhRによるダイオキシンの認識と転写活性化機構をＸ線結晶構造解析により原子分解能で明らかにする。AhRは，発がんや催奇形性，自己免疫疾患，メタボリックシンドロームなど種々の病態に関与しており，これらの治療薬のターゲットとなることが期待されており，本研究はその構造基盤を与えるものである。本申請課題では，AhRによるダイオキシン認識と転写活性化の中核であるAhR（リガンド）/ARNTヘテロ２量体とDNA（XRE配列）の４者複合体の構造解析を目指す。これより，AhRによるリガンドの認識，AhRとARNTとの相互作用，AhR/ARNTによるDNA認識機構を原子レベルで明らかにする。本年度は、前年度に引き続きAHRとARNTの発現の発現領域を検討した。また複数の種由来のAhRとARNTの発現を試みた。また、発現させた複合体を高純度に精製する方法を検討し、現在結晶化スクリーニングを行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 22 ページ: 109-115
  • DOI: doi: 10.1038/nsmb.2943.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determinants of activity at human Toll-like receptors 7 and 8: quantitative structure-activity relationship (QSAR) of diverse heterocyclic scaffolds. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoo E, Salunke DB, Sil D, Guo X, Salyer AC, Hermanson AR, Kumar M, Malladi SS, Balakrishna R, Thompson WH, Tanji H, Ohto U, Shimizu T, David SA.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 57 ページ: 7955-7970
  • DOI: doi: 10.1021/jm500744f.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperoning for human β-galactosidase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Ohto U, Higaki K, Mena-Barragán T, Aguilar-Moncayo M, Ortiz Mellet C, Nanba E, Garcia Fernandez JM, Suzuki Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 14560-14568
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M113.529529.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Toll様受容体8(TLR8)と一本鎖RNA複合体の結晶構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、田岡万悟、山内芳雄、礒邊俊明、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自然免疫受容体NOD2の結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川早貴子、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Structural study of Toll-like receptor 8 recognizing viral single stranded RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Umeharu Ohto
  • 学会等名: The International Symposium ‘Molecular basis of host cell competency in virus infection’ 2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-09
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫系Toll様受容体の構造生物学研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Structural studies of nucleic acid sensing Toll-like receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, H. Tanji, T. Shibata, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: 23rd Congress and General Assembly of The International Union of Crystallography (IUCr 2014)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-08-05 – 2014-08-12
• [学会発表] TLR8と一本鎖RNAとの複合体の結晶構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27