| 研究課題/領域番号 |
25650050
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| 研究機関 | 北陸先端科学技術大学院大学 |
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研究代表者 |
水上 卓 北陸先端科学技術大学院大学, マテリアルサイエンス研究科, 助教 (50270955)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 分子動力学 / タンパク質 / ドッキング / 水和 / データマイニング / 特徴空間 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目標は，タンパク質・リガンド結合系を対象に，データマイニング法により定義された水和水の様々な条件下での可視化（現象論）と，溶媒和自由エネルギー計算による水和効果の見積り（定量化）である．平成25年度は，i)モデルタンパク質を用いたデータマイニング法の改良と拡張，ii)モデルタンパク質を用いたリガンド結合過程のMDとデータマイニングを行った．これを受けて平成26年度は，以下の研究を行った．
１．モデルタンパク質を用いた水の振る舞いのデータマイニングによる，物理的パラメータの算出；平成25年度に開発した解析系を用い，水溶性タンパク質を含む水溶液のデータマイニングを行った．全水分子のデータマイニングを行い，全体データ構造のクラスタリングによって，水和水を単離した．この単離した水和水から，水和に関する各種の物理化学量を算出した．
２．クラスタ化された水分子と溶媒和自由エネルギーとの関係；水分子は，様々な種類の振る舞いによってクラスタリングされる．これら分類された個々の水分子において，溶媒和自由エネルギーの寄与を見積ることが原理的に可能である．溶媒和は，様々なドッキング・リガンド結合過程に本質的である．本年度はイオン，エタノールなどの小サイズの溶質に関して予備的な研究を行い，各時刻/各溶媒分子に帰属される溶媒和自由エネルギー（化学ポテンシャル）の寄与を求め，溶媒の座標空間およびエネルギー空間の両方を考慮した特徴空間の設計を行った．
３. ロドプシンのＭＤシミュレーション系の確立；膜タンパク質のＭＤシミュレーション系を確立した．ロドプシンに対して初期的なデータを得て平成27年度以降のデータマイニングに備えた．
４. データマイニング手法の改良と拡張；物理パラメータ相関マップを算出する手法を，Lassoからガウス過程回帰モデルに変更し，物理過程の非線形性を考慮する手法を開発した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初予定していた，１．モデルタンパク質を用いた水の振る舞いのデータマイニングによる物理的パラメータの算出，２．クラスタ化された水分子と溶媒和自由エネルギーとの関係，３.ロドプシンのＭＤシミュレーション系の確立，４.データマイニング手法の改良と拡張，を遂行した．得られた結果1は国内学会において発表した．他のテーマについては，平成27年度に既にエントリーしている複数の国際学会で発表予定である．
３．ロドプシンのＭＤシミュレーション系の確立に関連して論文を出版した．ロドプシンは膜タンパク質であり，膜タンパクのMDシミュレーションには特殊なノウハウが必要である．今回，本研究に関連して細胞膜と膜タンパク質・グラミチジンについての共同研究を行い，膜タンパク質のMDシミュレーションの系を確立し，成果を論文として出版した．
研究の進捗・発展について；２の溶媒の座標空間およびエネルギー空間の両方を考慮した特徴空間の設計，および４の非線形物理現象を考慮した物理パラメータ関係マップについては当初研究する予定が無かった．すなわち本課題を進めていく中で，発展的にアイデアを着想して研究した結果であり，今後，本研究課題を遂行する上で非常に有効な手法になると考えられる．
以上を踏まえ水和水についてのデータマイニング手法に関する論文を準備中である．
これらの要件から研究はおおむね順調に進展していると評価した．
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| 今後の研究の推進方策 |
今後，これまでに開発したデータマイニング手法，および小分子溶質系およびロドプシン質系において蓄積したMDデータを用い，５.溶媒和自由エネルギーを考慮した水和水のデータマイニングを行い，６．ドッキングにおける自由エネルギーと水和水ダイナミクスとの相関を検討することを目的に以下のことを行う．
５. 溶媒和自由エネルギーを考慮した水和水のデータマイニング；平成26年度１,２で得られた特徴的な水和水クラスに対して溶媒和自由エネルギー計算を行い，物理パラメータの相関を調べる．①物理パラメータ関係マップを算出するにあたり平成26年度に開発したLassoより改良されたガウス回帰モデルを用い，非線形性を考慮して解析する．②水和自由エネルギーを含む特徴空間上のChemical Environmentから仮想的な力場を計算し，物理現象を特徴付ける．以上の改良は，試行回数を増やすために金属イオン，エタノール，ジアラニン等の小分子溶質系を用いて行う．
６.ドッキングにおける自由エネルギーと水和水ダイナミクスとの相関の検討；５で得られた解析アプローチを，ロドプシン・Gタンパク質のMDデータに適用し，Gタンパク質結合における水和の影響を解釈する．第1-第2水和層における水分子の密度は，溶媒和自由エネルギーと強い相関を示す[Mizukami et al. IJQC,2012]ことが解っており，水和と結合エネルギーが相関する可能性は高い．
エネルギー表示法では溶質（タンパク質）のひとつのコンフォメーションに対して溶媒和自由エネルギーが見積もられる．ある程度のアンサンブルを計算するには大きなCPUパワーが必要となる．この問題を回避するために，近似的に溶質を剛体として扱ってコンフォメーションを限定したMDを行い，水和水の可視化とともに溶媒和自由エネルギーの計算を行う．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成26年度に生じた次年度使用額は主に海外学会参加費用である．本テーマを発表するために適切な国際学会が平成26年度に開催されず，そのかわりに平成27年度の早期に開催される複数の海外学会へ参加するべく予定変更したため，未使用額が生じた．
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| 次年度使用額の使用計画 |
改良されたデータマイニング手法による水分子の振る舞い，およびそれによって得られた物理パラメータに関する成果発表のため，平成27年度に開催される複数の国際学会に参加予定である．次年度使用額はこれらの用途にあてる予定である．
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