がんの微小環境を検知するための高分子ミセル型ＭＲＩ造影剤の開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670010
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 西山 伸宏 東京工業大学, 資源化学研究所, 教授 (10372385)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 高分子ミセル / がん / イメージング / MRI / 低酸素領域 / 微小転移 / 診断

研究概要

本研究では、がんの悪性度の可視化と微小がんの高感度検出を目的として、タンパク質との相互作用によってMRI信号強度が大きく変化するMn2+イオンを搭載でき、低酸素領域(Hypoxia)の低pH環境において選択的にMn2+イオンを放出するリン酸カルシウム(CaP)ミセル型MRI造影剤の開発を行っている。平成25年度は、研究計画に従って、ブロック共重合体の種類(PEG-PAspおよびPEG-PGlu)と組成ならびにミセル構成成分の混同比の最適化を行うことによって、粒径80nmのMn搭載CaPミセルを調製することに成功した。このMn搭載CaPミセルは、さまざまな物性評価を行った結果、低pH条件でMn2+イオンをリリースし、Mn2+イオンがアルブミンと相互作用することによって信号強度が約10倍に増大することが確認された。一方、Mn搭載CaPミセルによる固形がんのMRIに関しては、低磁場(1 Tesla) MRIと高磁場(7 Tesla) MRIによるイメージングの結果の比較を行い、低磁場MRIによって腫瘍の中心部がイメージングされ、時間と共により鮮明になることが明らかになった。そこで腫瘍内のHypoxiaをピモニダゾールを用いて染色したところ、低磁場MRIで強く造影された部位とHypoxia染色で陽性だった部位がほぼ一致することが確認された。以上の結果より、Mn搭載CaPミセルは、Hypoxiaの低pH環境において選択的にMn2+イオンを放出し、タンパク質と相互作用することでMRI信号強度が増大するHypoxiaイメージング用プローブとして機能することを実証することができた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初計画どおりに、Mn搭載CaPミセルの調製条件の最適化を行い、本ミセルによって固形がんのHypoxiaのイメージングが可能になることを明らかにした。また、現在、計画を前倒して転移がんのイメージングに着手しており、微小がんが検知されるという予備試験の結果が得られている。

今後の研究の推進方策

Mn搭載CaPミセルのHypoxiaのイメージングの精度やメカニズムを解明するために、腫瘍内の乳酸のマッピングやマイクロMRIよる評価を行う。また、Mn搭載CaPミセルを大腸がんの微小肝転移等の転移モデルのイメージングへと展開し、本システムの微小がん検出における有用性を明らかにする。また、さらなる高感度化が必要であればMn搭載CaPミセルへのリガンド分子の導入にも着手する。

研究成果

• [雑誌論文] Three-layered polyplex micelle as a multifunctional nanocarrier platform for light-induced systemic gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Nomoto, S. Fukushima, M. Kumagai, K. Machitani, Arnida, Y. Matsumoto, M. Oba, K. Miyata, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 5 ページ: 3545
  • DOI: 10.1038/ncomms4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrothermally synthesized PEGylated calcium phosphate nanoparticles incorporating Gd-DTPA for contrast enhanced MRI diagnosis of solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, D. Kokuryo, H. Cabral, M. Kumagai, T. Nomoto, I. Aoki, Y. Terada, A. Kishimura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 174 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.10.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartments of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core (2014)
  • 著者名/発表者名: H. -J. Kim, K. Miyata, T. Nomoto, M. Zheng, A. Kim, X. Liu, H. Cabral, R. J. Christie, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 4548-4556
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicompartment micelles with adjustable poly(ethylene glycol) shell for efficient in vivo photodynamic therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: C. V. Synatschke, T. Nomoto, H. Cabral, M. Fortsch, K. Toh, Y. Matsumoto, K. Miyazaki, A. Hanisch, F. H. Schacher, A. Kishimura, N. Nishiyama, A. H. E. Mueller, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 1161-1172
  • DOI: 10.1021/nn4028294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic siRNA delivery to a spontaneous pancreatic tumor model in transgenic mice by PEGylated calcium phosphate hybrid micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: F. Pittella, H. Cabral, Y. Maeda, P. Mi, S. Watanabe, H. Takemoto, H. -J. Kim, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 178 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidating the molecular mechanism for the intracellular trafficking and fate of block copolymer micelles and their components (2014)
  • 著者名/発表者名: K. S. Kato, K. Un, K. Nanjo, N. Nishiyama, H. Kusuhara, K. Kataoka, T. Kawanishi, Y. Goda, H. Okuda
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 1347-1358
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.11.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyion complex vesicles for photo-induced intracellular delivery of amphiphilic photosensitizer (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Chen, L. Xiao, Y. Anraku, P. Mi, X. Liu, H. Cabral, A. Inoue, T. Nomoto, A. Kishimura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 136 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1021/ja406992w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic RGD-linked polymeric micelles for targeted delivery of platinum anticancer drugs to glioblastoma through the blood-brain tumor barrier (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Miura, T. Takenaka, K. Toh, S. Wu, H. Nishihara, M. R. Kano, Y. Ino, T. Nomoto, Y. Matsumoto, H. Koyama, H. Cabral, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 7 ページ: 8583-8592
  • DOI: 10.1021/nn402662d
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenylboronic acid-installed polymeric micelles for targeting sialylated epitopes in solid tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Deshayes, H. Cabral, T. Ishii, Y. Miura, S. Kobayashi, T. Yamashita, A. Matsumoto, Y. Miyahara, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 135 ページ: 15501-15507
  • DOI: 10.1021/ja406406h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted therapy of spontaneous murine pancreatic tumors by polymeric micelles prolongs survival and prevents peritoneal metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, M. Murakami, H. Hojo, Y. Terada, M. R. Kano, U. -I. Chung, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 ページ: 11397-11402
  • DOI: 10.1073/pnas.1301348110
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPIO-PICsome: Development of a highly sensitive and stealth-capable MRI nano-agent for tumor detection using SPIO-loaded unilamellar polyion complex vesicles (PICsomes) (2013)
  • 著者名/発表者名: D. Kokuryo, Y. Anraku, A. Kishimura, S. Tanaka, M. R. Kano, J. Kershaw, N. Nishiyama, T. Saga, I. Aoki, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 169 ページ: 220-227
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gd-DTPA-loaded polymer-metal complex micelles with high relaxivity for MR cancer imaging (2013)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, H. Cabrala, D. Kokuryo, M. Rafi, Y. Terada, I. Aoki, T. Saga, T. Ishii, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 ページ: 492-500
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.09.030
  • 査読あり
• [学会発表] がんの診断・治療のための高分子ミセル型DDSの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 伸宏
  • 学会等名: 製剤機械技術学会 第23回大会
  • 発表場所: ニッショーホール （東京都、港区）
  • 年月日: 20131010-20131010
  • 招待講演
• [学会発表] がんの革新的診断・治療のためのスマート機能型高分子ミセルの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 伸宏
  • 学会等名: BioJapan 2013
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 20131009-20131009
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーによるがんの診断・治療システムの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 伸宏
  • 学会等名: 東京工業大学 バイオマテリアルシンポジウム
  • 発表場所: 東京工業大学すずかけホール （神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 20130919-20130919
  • 招待講演
• [学会発表] Development of polymeric micellar nanocarriers for cancer diagnosis and therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: The 4th Asian Biomaterials Congress
  • 発表場所: The Hong Kong University of Science and Technology (Hong Kong, China)
  • 年月日: 20130629-20130629
  • 招待講演
• [学会発表] Development of supramolecular nanocarriers for cancer diagnosis and therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: 2013 International Advanced Drug Delivery Symposium
  • 発表場所: ITRI （Taiwan）
  • 年月日: 20130502-20130502
  • 招待講演
• [図書] 標的指向性DDS開発の新展開 メディカルサイエンスダイジェスト(Vol.40 No.2)「DDS技術の進歩と医療応用」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山 伸宏
  • 総ページ数: 106(7-10)
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [備考] 東京工業大学 資源化学研究所 西山研究室ホームページ
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp