RAGE-硫酸化GAG分子間相互作用の阻害活性をもつ革新的低分子創薬

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670018
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 菅原 一幸 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 名誉教授 (60154449)
• 研究分担者: 水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 低分子化合物 / 転移 / RAGE / アルツハイマー病 / 老化 / コンドロイチン硫酸 / ヘパラン硫酸

研究実績の概要

以前我々は、コンドロイチン硫酸(CS)が肺に存在するReceptor for Advanced Glycation End-products (RAGE)に結合することで、癌細胞の肺転移が開始することを世界に先駆けて示した。RAGEは、癌以外にも、アルツハイマー病、糖尿病、動脈硬化、炎症、肺線維症など多くの疾患の発症や病態と関連する。本研究では、RAGEとCS鎖の相互作用阻害を分子基盤とした、オリゴ糖調製や合成低分子による革新的な創薬シーズを開発することを目的とする。
今年度の成果としては、海中の細菌から、CS鎖を低分子化する新規酵素を発見した(Hanら、J. Biol. Chem., 2014)。さらに、同細菌からCS鎖中のN-アセチルガラクトサミンの４位の硫酸基を脱硫酸化する新規酵素も発見した(Wangら、J. Biol. Chem., 2014)。
また、CS-プロテオグリカンの一つであるRPTPbが血管内皮増殖因子(VEGF)と結合することを見い出し、CS-EがVEGF誘因性細胞移動を阻害することを見出した(Koutsioumpaら、Mol Cancer 2015)。また、RAGE-最終糖化産物の結合を阻害し、老化の指標のスクリーニング法を開発した(未発表)。以上のことから、本研究によって、CS鎖とそのオリゴ糖あるいはRAGEを標的とした癌、糖尿病、アルツハイマー病などの疾患に対する新規シーズの基盤が構築でき、将来的な創薬への発展が期待できる。
国際誌に原著論文４報および総説２報を発表し、国際学会での発表を３回行った。

研究成果

• [雑誌論文] Cloning and characterization of a novel chondroitin sulfate/dermatan sulfate 4-O-endosulfatase from a marine bacterium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wenshuang Wang, Wenjun Han, Xingya Cai, Xiaoyu Zheng, Kazuyuki Sugahara, and Fuchuan Li
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 ページ: 7823-7832
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.629154.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor protein tyrosine phosphatase beta/zeta is a functional binding partner for vascular endothelial growth factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Marina Koutsioumpa, Evangelia Poimenidi, Evangelia Pantazaka, Christina Theodoropoulou, Angeliki Skoura, Vasileios Megalooikonomou, Nelly Kieffer, Jose Courty, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, and Evangelia Papadimitriou.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 14 ページ: 19
  • DOI: 10.1186/s12943-015-0287-3.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Skeletal dysplasia in a consanguineous clan from the island of Nias/Indonesia is caused by a novel mutation in B3GAT3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Birgit S. Budde, Shuji Mizumoto, Ryo Kogawa, Christian Becker, Janine Altmuller, Holger Thiele, Franz Ruschendorf, Mohammad R. Toliat, Gerrit Kaleschke, Johannes M. Hammerle, Wolffang Hohne, Kazuyuki Sugahara, Peter Nurnberg, Ingo Kennerknecht.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1549-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel chondroitin sulfate oligosaccharide motifs as biomarkers: insights into their involvement in brain development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 842 ページ: 165-183
  • DOI: 10.1007/978-3-319-11280-0_11.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of glycosaminoglycans and glycanmimetics in tumor progression and metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Basappa, Kanchugarakoppal S. Rangappa, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 31 ページ: 461-467
  • DOI: 10.1007/s10719-014-9551-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel eliminase from a marine bacterium that degrades hyaluronan and chondroitin sulfate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wenjun Han, Wenshuang Wang, Mei Zhao, Kazuyuki Sugahara, and Fuchuan Li
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 ページ: 27886-27898
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.590752.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Development of novel monoclonal antibodies against chondroitin sulfate, and their application to glycobiology and glycopathology (2014)
  • 著者名/発表者名: Peraphan Pothacharoen, Duriya Fongmoon, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara,、Prachya Kongtawelert
  • 学会等名: 6th Asian Community of Glycoscience and Glycotechnology (ACGG)
  • 発表場所: University of Hyderabad(インド)
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] Effects of Sesamin on the Biosynthesis of Chondroitin Sulfate Proteoglycans in Human Articular Chondrocytes in Primary Culture (2014)
  • 著者名/発表者名: Peraphan Pothacharoen, Sumet Najarus, Jongkolnee Settakorn, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, Prachya Kongtawelert
  • 学会等名: Joint Meeting of the Society for Glycobiology and the Japanese Society of Carbohydrate Research
  • 発表場所: Hawai Hotel Hilton(米国)
  • 年月日: 2014-11-20
• [学会発表] Effects of Sesamin on the Biosynthesis of Chondroitin Sulfate Proteoglycans in Human Articular Chondrocytes in Primary Culture (2014)
  • 著者名/発表者名: Peraphan Pothacharoen, Sumet Najarus, Jongkolnee Settakorn, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, Prachya Kongtawelert
  • 学会等名: Gordon Conference on Proteoglycans
  • 発表場所: Proctor Academy(米国)
  • 年月日: 2014-07-07