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2014 年度 実績報告書

新規スクリーニング系によるNO調節性エピゲノム制御酵素の単離同定

研究課題

研究課題/領域番号 25670029
研究機関岡山大学

研究代表者

上原 孝  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00261321)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード一酸化窒素 / エピゲノム / アセチル化 / 脱アセチル化 / S-ニトロシル化 / 細胞死
研究実績の概要

本研究の目的は,一酸化窒素(NO)結合性(S-ニトロシル化)タンパク質の網羅的スクリーニングを行い,その標的タンパク質の質的変化を明らかにすることであった.申請者が独自に開発した抗体アレイを使用したスクリーニング法によって,新たに50種の新規基質の単離に成功した.その中にこれまでに報告のないエピゲノム制御酵素が数種含まれていることを見出した.そこで,ヒストン脱アセチル化酵素について詳細な検討を行い,以下の知見を得た.
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)には多くのサブタイプがあるが,今回新たにHDAC6がNOの標的であることを明らかにした.HDAC6は細胞外あるいは細胞内から発生するNOによってもS-ニトロシル化されることを見いだした.リコンビナントHDAC6を使用して,その酵素活性に対するNOの効果を調べたところ,有意な抑制作用が観察された.さらに,HDAC6の基質として知られているαーチュブリンのアセチル化に対する影響を検討したところ,NO処理によってHDAC6活性が抑制された結果,チュブリンのアセチル化修飾が増加することがわかった.この増加はNO阻害薬によって減少することも確認した.
したがって,NOはエピゲノム制御酵素として知られている種々の酵素をS-ニトロシル化修飾することでを活性調節していることが新たに分かった.これまで同定されてきたHDAC2に関しては,S-ニトロシル化は惹起するものの,酵素活性には直接影響しないことが分かっている.今回見いだしたHDAC6はHDAC2とは異なり,酵素活性を直接阻害することで基質修飾(アセチル化)に影響を及ぼすことが明らかとなった.HDAC6は変性タンパク質やユビキチン化タンパク質の無毒化などにも関わり,パーキンソン病などの神経変性疾患発症との関連性が指摘されている.今後は,神経細胞死におけるS-ニトロシル化HDAC6の病態生理的役割を解明することが重要と思われる.

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Endogenous S-sulfhydration of PTEN helps protect against modification by nitric oxide2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Ohno, Kosaku Okuda, Takashi Uehara
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 456 ページ: 245-249

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.11.066

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Correlation between attenuation of protein disulfide isomerase activity through S-Mercuration and neurotoxicity induced by methyl mercury2015

    • 著者名/発表者名
      Kento Makino et al
    • 雑誌名

      Neurotoxicity Research

      巻: 27 ページ: 99-105

    • DOI

      10.1007/s12640-014-9494-8

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Mechanism of nitric oxide-induced endoplasmic reticulum stress2014

    • 著者名/発表者名
      Takashi Uehara
    • 学会等名
      17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
    • 発表場所
      Cape Town International Convention Centre
    • 年月日
      2014-07-13 – 2014-07-18
    • 招待講演
  • [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIRE1aのS-ニトロシル化修飾とその役割2014

    • 著者名/発表者名
      大久保 優,中戸 亮介,上原 孝
    • 学会等名
      第125回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2014-06-20
  • [学会発表] NOによる小胞体ストレス惹起におけるPERK/ATF4経路への影響2014

    • 著者名/発表者名
      小西 あかり,中戸 亮介,上原 孝
    • 学会等名
      第14回NO学会学術集会
    • 発表場所
      ホテルニューオータニ佐賀
    • 年月日
      2014-05-16 – 2014-05-17
  • [図書] 実験医学2014

    • 著者名/発表者名
      上原 孝
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      羊土社
  • [備考] 岡山大学薬学部薬効解析学

    • URL

      http://pharm.okayama-u.ac.jp/lab/yakuri/Uehara_Lab/Welcome.html

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公開日: 2016-06-01  

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