ブラシリカルジンAをリード化合物とした新しい抗腫瘍剤および免疫抑制剤の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670043
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 淳一 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 特任教授 (90221241)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 病原性放線菌 / Nocardia sp. / ブラシリカルジンA / アミノ酸輸送体 / System L / 抗腫瘍剤 / 免疫抑制剤

研究実績の概要

研究代表者がNocardia属の病原性放線菌より単離したブラシリカルジンAは、アミノ酸輸送体の一つであるSystem L（type-1）に作用し、強い免疫抑制活性を示すことが明らかになっている。また、アミノ酸輸送体は抗腫瘍剤の分子標的としても注目されている。本研究では、ブラシリカルジンAをリード化合物とした構造活性相関ならびに天然物ライブラリーからの新たな阻害物質の探索を行い、System L（type-1）を分子標的とする新しいタイプの抗腫瘍剤および免疫抑制剤の開発を目的としている。
本年度は、次世代シーケンス解析によりブラシリカルジンA生合成遺伝子と類似の遺伝子を持つことが明らかになっているNocardia属放線菌2株について生産する成分を調べた結果、ブラシリカルジンAを生産していることが明らかになった。新たなブラシリカルジンA関連化合物を得ることはできなかったが、ブラシリカルジンAおよび既知のブラシリカルジンA関連化合物を用いてアナログ体の調整を行った。また、化合物ライブラリーの拡充を目的に、広範な生物資源を素材として新規生物活性物質の探索を行った結果、Agelas属の海綿から新規ブロモピロールイミダゾールアルカロイドを13個、Halichondria属の海綿から新規セスキテルペンを5個、Plakortis属海綿から新規オキシリピンを3個、Triadenum属植物から新規メロテルペンを6個、それぞれ単離、構造決定した。
これらの化合物について新規System L 阻害物質の探索を行ったが、ブラシリカルジンAより強い活性を示す化合物は得られなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Prenylated benzophenones from Triadenum japonicum (2015)
  • 著者名/発表者名: Oya, A.; Tanaka, N.; Kusama, T.; Kim, S.-Y.; Hayashi, S.; Kojoma, M.; Hishida, A.; Kawahara, N.; Sakai, K.; Gonoi, T.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 78 ページ: 258-264
  • DOI: 10.1021/np500827h
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Amphidinin G, a putative precursor of amphidinin A from marine dinoflagellate Amphidinium sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota, T.; Iwai, T.; Ishiyama, H.; Sakai, K.; Gonoi, T.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 56 ページ: 990-993
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.01.058
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Three new oxylipins from an Okinawan marine sponge Plakortis sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N.; Asai, M.; Kusama, T.; Fromont, J.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 56 ページ: 1388-1391
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.01.137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bromopyrrole alkaloids from a marine sponge Agelas sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama, T.; Tanaka, N.; Takahashi-Nakaguchi, A.; Gonoi, T.; Fromonot, J.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 62 ページ: 499-503
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00077
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Absolute configuration of amphidinin A (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T.; Kubota, T.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 77 ページ: 1541-1544
  • DOI: 10.1021/np5003065
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iejimalide C is a potent V-ATPase inhibitor, and induces actin disorganization (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazami, S.; Takaine, M.; Itoh, H.; Kubota, T.; Kobayashi, J.; Usui, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 37 ページ: 1944-1947
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agelamadins A and B, dimeric bromopyrrole alkaloids from a marine sponge Agelas sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama, T.; Tanaka, N.; Kanae, S.; Gonoi, T.; Fromont, J.; Kashiwada, Y.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 ページ: 3916-3918
  • DOI: 10.1021/ol501664b
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Agelamadins C-E, bromopyrrole alkaloids comprising oroidin and 3-hydroxykynurenine from a marine sponge Agelas sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama, T.; Tanaka, N.; Skai, K.; Gonoi, T.; Fromont, J.; Kashiwada, Y.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 ページ: 5176-5179
  • DOI: 10.1021/ol502528m
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Amphidinins C-F, amphidinolide Q analogues from marine dinoflagellate Amphidinium sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota, T.; Iwai, T.; Sakai, K.; Gonoi, T.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 ページ: 5624-5627
  • DOI: 10.1021/ol502685z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prenylated acylphloroglucinols and meroterpenoids from Hypericum plants (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 ページ: 23-40
  • DOI: 10.3987/REV-14-SR(K)1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Halichonadins M-Q, sesquiterpenes from an Okinawan marine sponge (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N.; Suto, S.; Asai, M.; Kusama, T.; Takahashi-Nakaguchi, A.; Gonoi, T.; Fromont, J. Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 ページ: 173-185
  • DOI: 10.3987/COM-14-S(K)2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2-Debromonagelamide U, 2-debromomukanadin G, and 2-debromonagelamide P from marine sponge Agelas sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K.; Kusama, T.; Tanaka, N.; Sakai, K.; Gonoi, T.; Fromont, J.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 ページ: 425-431
  • DOI: 10.3987/COM-14-S(K)38
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of the C1-C7 and C8-C18 segments of ent-amphidinin A (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama, H.; Hangyou, M.; Nakatsu, A.; Mori, Y.; Kobayashi, J.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 ページ: 1254-1273
  • DOI: 10.3987/COM-14-S(K)107
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 沖縄産Agelas属海綿より単離した新規ブロモピロールアルカロイドの構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 草間大志、田中直伸、柏田良樹、小林淳一
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市、デザインクリエイティブセンター
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
• [学会発表] センリョウ科植物ヒトリシズカ(Chloranthus japonicus)地上部の成分について (2015)
  • 著者名/発表者名: 金尚永、田中直伸、柏田良樹、高石喜久、小林淳一、高上馬希重
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市、デザインクリエイティブセンター
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
• [学会発表] 沖縄産Spongiidae科海綿由来の新規メロテルペノイドNakijiquinone SおよびNakijinol Cの構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保田高明、鈴木春菜、髙橋梓、五ノ井透、小林淳一
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市、デザインクリエイティブセンター
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
• [学会発表] 沖縄産Spongiidae科海綿より単離した新規アセチレン脂肪酸誘導体taurospongin BおよびCの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田高明、鈴木春菜、小林淳一
  • 学会等名: 第20回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 東京都文京区、東京大学弥生講堂
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-06
• [学会発表] ミズオトギリTriadenum japonicum由来の新規benzophenone誘導体の構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大屋厚、田中直伸、金尚永、高上馬希重、林茂樹、菱田敦之、 川原信夫、小林淳一
  • 学会等名: 第20回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 東京都文京区、東京大学弥生講堂
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-05
• [学会発表] 沖縄産Agelas属海綿より単離した新規ブロモピロールアルカロイドAgelamadins C-Eの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 草間大志、田中直伸、柏田良樹、小林淳一
  • 学会等名: 第53回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 広島県広島市、広島国際会議場
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-05
• [学会発表] 沖縄産Agelas属海綿から単離した新規ブロモピロールアルカロイドの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 草間大志、田中直伸、柏田良樹、小林淳一
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知県高知市、高知県立県民文化ホール
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-17
• [学会発表] Amphidinium属渦鞭毛藻より単離した新規ポリケチドの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田高明、岩井隆宏、小林淳一
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知県高知市、高知県立県民文化ホール、三翠園
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-15
• [学会発表] Structures of hikiokoshins A-I, diterpenes from the leaves of Isodon japonicus (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N.; Eri, T.; Kashiwada, Y.; Kobayashi, J.
  • 学会等名: The 8th JSP-CCTCNM-KSP joint symposium on pharmacognosy
  • 発表場所: Fukuoka University, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [学会発表] Structures of new bromopyrrole alkaloids from an Okinawan marine sponge Agelas sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama, T.; Tanaka, N.; Kobayashi, J.
  • 学会等名: The 8th JSP-CCTCNM-KSP joint symposium on pharmacognosy
  • 発表場所: Fukuoka University, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [学会発表] センリョウ科植物ヒトリシズカ(Chloranthus japonicus)の成分について (2014)
  • 著者名/発表者名: 金尚永、田中直伸、柏田良樹、高石喜久、小林淳一、前田桂、高上馬希重
  • 学会等名: 日本生薬学会第61回年会
  • 発表場所: 福岡県福岡市、福岡大学薬学部
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [学会発表] ドクウツギ科植物ドクウツギ(Coriaria japonica)の成分研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川由季、佐藤佳輔、金尚永、田中直伸、林茂樹、菱田敦之、川原信夫、小林淳一、高上馬希重
  • 学会等名: 日本生薬学会第61回年会
  • 発表場所: 福岡県福岡市、福岡大学薬学部
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [学会発表] 沖縄産Agelas属海綿由来の新規二量体型ブロモピロールアルカロイドの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田高明、岩井隆宏、小林淳一
  • 学会等名: 日本生薬学会第61回年会
  • 発表場所: 福岡県福岡市、福岡大学薬学部
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [学会発表] Meroterpenoids from Hypericum plants (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N.; Kobayashi, J.; Kashiwada, Y.
  • 学会等名: 2014 Annual meeting of the American society of pharmacognosy
  • 発表場所: Oxford Conference Center, Oxford, MS, USA
  • 年月日: 2014-08-04 – 2014-08-04
• [学会発表] Studies on the constituents of Chloranthus japonicus sieb. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim, S.-Y.; Tanaka, N.; Kashiwada, Y.; Takaishi, Y.; Kobayashi, J.; Kojoma, M.
  • 学会等名: 2014 Annual meeting of the American society of pharmacognosy
  • 発表場所: Oxford Conference Center, Oxford, MS, USA
  • 年月日: 2014-08-04 – 2014-08-04
• [学会発表] 沖縄産Agelas属海綿より単離した新規ブロモピロールアルカロイドの構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村健太、田中直伸、小林淳一
  • 学会等名: 日本生薬学会北海道支部第38回例会
  • 発表場所: 北海道札幌市、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-24
• [学会発表] センリョウ科植物Chloranthus japonicusの成分について (2014)
  • 著者名/発表者名: 金尚永、田中直伸、柏田良樹、高石喜久、小林淳一、高上馬希重
  • 学会等名: 日本生薬学会北海道支部第38回例会
  • 発表場所: 北海道札幌市、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-24
• [学会発表] オトギリソウ科植物ミズオトギリより単離した新規ベンゾフェノン誘導体の構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大屋厚、田中直伸、金尚永、高上馬希重、林茂樹、菱田敦之、川原信夫、小林淳一
  • 学会等名: 日本生薬学会北海道支部第38回例会
  • 発表場所: 北海道札幌市、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-24
• [学会発表] ドクウツギ科植物Coriaria japonicaの成分について (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川由季、佐藤佳輔、金尚永、田中直伸、林茂樹、菱田敦之、川原信夫、小林淳一、高上馬希重
  • 学会等名: 日本生薬学会北海道支部第38回例会
  • 発表場所: 北海道札幌市、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-24