| 研究課題/領域番号 |
25670049
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| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
有澤 光弘 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40312962)
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| 研究分担者 |
中村 智徳 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (30251151)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 多剤耐性がん細胞 / インドール / 含窒素複素環 / インドメタシン / ルテニウム / メタセシス / 環化異性化反応 |
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| 研究概要 |
１、インドール誘導体ライブラリーの合成（担当：有澤) 申請者らがつい最近見いだしたインドール誘導体 A、Bは COX 阻害剤インドメタシンと同等にが ん細胞のMDR感受性は低下させるが、COX阻害活性を有さない(IC50 >400)。そこで、A、Bの化学構造を礎に、より活性の強い多剤耐性克服インドール化合物を設計・合成した。
２、新規多剤耐性克服物質の活性評価（担当：中村） 「1」で合成するインドール化合物 の COX 阻害活性、MDR 阻害活性だけでなく、各種 ABC トランスポーター阻害活性を評価している（継続中）。
３、2,3―二置換インドール新規合成法の開発（担当：有澤） インドール誘導体の 合成法は多数報告されているが、望みの位置に望みの置換基を有する2,3―二置換インドールの 合成法は現代でもチャレンジングな研究課題である。申請者はこれまでにインドール誘導体(A、 B)をエナミドーエンメタセシスを鍵反応に用いて合成してきたが、より効率の良い合成法の開発 が本研究を成功させる為に必要である。本研究では、申請者が見いだした含窒素複素環カルベン 錯体を有するルテニウムヒドリド(Angew. Chem. Int. Ed. 2004, J. Org. Chem. 2006)を用い、オレフ ィン・ジエン・アレーンの反応特性を巧みに利用し、2,3―二置換インドールの新規合成法を目指した。現在、新反応を見いだしており、現在この詳細を解明中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
交付申請書に記載した「研究の目的」に対する達成度は９０％程度である。
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| 今後の研究の推進方策 |
より活性の高い（現在の μM レベルの活性を nM レベルに引き上げる）多剤耐性克服インドール誘導体を創製する。また、インドール誘導体のバイオプローブを作製し、活性評価（COX 阻害活性、MDR 感受性、各種 ABC トランスポーター阻害活性）する。 この中から、「がん細胞の MDR 感受性は低下させるが、COX 阻害活性を有さない化合物」と「が ん細胞の MDR 感受性を低下させ、且つ、COX 阻害活性も有する化合物（従来型化合物）」を選択 し、これらを多剤耐性がん細胞に投与（in vivo と in vitro）することにより、分子イメージング実 験を展開する。これらにより、多剤耐性がん細胞を克服する新しい創薬標的を探索すると共 に、副作用の少ない新規多剤耐性克服物質を化学的アプローチにより創出する。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
研究代表者が平成２５年８月に北海道大学から大阪大学に移動した為、化合物合成は完了しているものの、その物性データ（化学的及び生物学的）の取得に若干の遅れがあり、その経費が翌年度に繰り越している状況にある。
当初の計画通り、新規インドール化合物の物性データ取得を進める。
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