多剤耐性がん細胞を克服する新規化合物の創製と新規創薬標的蛋白質の探索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670049
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 有澤 光弘 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40312962)
• 研究分担者: 中村 智徳 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (30251151)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 多剤耐性がん細胞 / インドール / 含窒素複素環 / インドメタシン / ルテニウム / メタセシス / 環化異性化反応

研究実績の概要

申請者らが見いだした「COX阻害活性を有さない多剤耐性克服物質インドール誘導体 」を礎に、より活性の高い多剤耐性克服インドール誘導体を創製を目指し、各種誘導体を合成し、生物活性・薬理活性試験に付した。昨年度の結果では、μMレベルの活性を有する化合物の発見に至ってないが、この結果を基に、更に新しい誘導体を設計・合成し、現在評価中である。
また、インドール誘導体の合成法は多数報告されているが、望みの位置に望みの置換基を有する２，３―二置換インドールの合成法は現代でもチャレンジングな研究課題である。申請者はこれまでにインドール誘導体をエナミドーエンメタセシスを鍵反応に用いて合成してきたが、より効率の良い合成法の開発が本研究を成功させる為に必要である。本研究では、申請者が見いだした含窒素複素環カルベン錯体を有するルテニウムヒドリド（Angew. Chem. Int. Ed. 2004, J. Org. Chem. 2006）を用い、エナミド・アルキンの反応特性を巧みに利用し、２，３―二置換インドールの新規合成法を開発した。従来法と相補的に用いることにより、これまでよりもより多様な多置換インドールライブラリーを簡便且つ迅速に構築することが可能になる。

研究成果

• [雑誌論文] Rational hopping of a peptidic scaffold into non-peptidic scaffolds: structurally novel potent proteasome inhibitors derived from a natural product, belactosin A (2104)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kawamura, Yuka Unno, Takatsugu Hirokawa, Akira Asai, Mitsuhiro Arisawa and Satoshi Shuto
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 50 ページ: 2445-2447
  • DOI: 10.1039 /C3CC48818G
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structurally Novel Highly Potent Proteasome Inhibitors Created by the Structure-Based Hybridization of Non-Peptidic Belactosin Derivatives and Peptide Boronates (2104)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kawamura, Yuka Unno, Akira Asai, Mitsuhiro Arisawa and Satoshi Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 57 ページ: 2726-2735
  • DOI: 10.1021/jm400542h
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Formation of self-assembled multi-layer stable palladium nanoparticles for ligand-free coupling reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Arisawa, Mohammad Al-Amin, Tetsuo Honma, Yusuke Tamenori, Satoshi Arai, Naoyuki Hoshiya, Takatoshi Sato, Mami Yokoyama, Akira Ishii, Masaki Takeguchi, Tsuyoshi Miyazaki, Masashi Takeuchi, Tomohiro Maruko, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: RSC Adv. 巻: 5 ページ: 676-683
  • DOI: 10.1039/C4RA11215F
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nickel-Catalyzed Suzuki–Miyaura Coupling of a Tertiary Iodocyclopropane with Wide Boronic Acid Substrate Scope: Coupling Reaction Outcome Depends on Radical Species Stability (2015)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Yotsuji, Naoyuki Hoshiya, Takaaki Kobayashi, Hayato Fukuda, Hiroshi Abe, Mitsuhiro Arisawa and Satoshi Shuto
  • 雑誌名: Adv. Synth. Catal. 巻: 357 ページ: 1022-1028
  • DOI: 10.1002/adsc.201401000
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Double Carbonylation of Aryl Iodides with Amines under an Atmospheric Pressure of Carbon Monoxide Using Sulfur- Modified Au-Supported Palladium (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Saito Takahisa Taniguchi, Naoyuki Hoshiya, Satoshi Shuto, Mitsuhiro Arisawa, Yoshihiro Sato
  • 雑誌名: Green Chem. 巻: 17 ページ: 2358-2361
  • DOI: 10.1039/C4GC02469A
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 芳香族エナミドメタセシス反応の開発：生物活性多置換インドール化合物の設計・合成・機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 有澤光弘、西田篤司、周東智
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 73 ページ: 254-265
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Safe Removal of the Allyl Protecting Groups of Allyl Esters using a Recyclable, Low-leaching and Ligand-free Palladium Nanoparticle Catalyst (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Takagi, Hayato Fukuda, Satoshi Shuto, Akira Otaka, Mitsuhiro Arisawa
  • 雑誌名: Adv. Synth. Catal. 巻: 357 ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Palladium-Nanoparticle-Catalyzed Direct Ethynylation of Aliphatic Carboxylic Acid Derivatives via C(sp3)–H Bond Functionalization (2014)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Al-Amin, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Yusuke Ano, Mamoru Tobisu, Naoto Chatani
  • 雑誌名: Adv. Synth. Catal. 巻: 356 ページ: 1631-1637
  • DOI: 10.1002/adsc.201301180
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ligand-free Suzuki-Miyaura Coupling with Sulfur-modified Gold-supported Palladium in the Synthesis of a Conformationally-Restricted Cyclopropane Compound Library with Three-Dimensional Diversity (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Arisawa, Takatoshi Sato, Naoyuki Hoshiya, Mohammad Al-Amin, Yuji Kogami and Satoshi Shuto
  • 雑誌名: ACS Combi. Sci. 巻: 16 ページ: 215-220
  • DOI: 10.1021/co4001138
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Palladium-Nanoparticle-Catalyzed 1,7-Palladium Migration Involving C-H Activation, Followed by Intramolecular Amination: Regioselective Synthesis of N1-Arylbenzotriazoles and an Evaluation of Their Inhibitory Activity Towards Indoleamine 2,3-Dioxygenase (2014)
  • 著者名/発表者名: Koji Takagi, Mohammad Al-Amin, Naoyuki Hoshiya, Johan Wouters, Hiroshi Sugimoto, Yoshitsugu Shiro, Hayato Fukuda, Satoshi Shuto, Mitsuhiro Arisawa
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 79 ページ: 6366-6371
  • DOI: 10.1021/jo5009838
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a New Class of Proteasome Inhibitors with an Epoxyketone Warhead: Rational Hybridization of Non-peptidic Belactosin Derivatives and Peptide Epoxyketones (2014)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kawamura, Yuka Unno, Akira Asai, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 ページ: 3091-3095
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.04.032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conformationally Restricted GABA with Bicyclo[3.1.0]hexane Backbone as the First Highly Selective BGT-1 Inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kobayashi, Akihiro Suemasa, Arisa Igawa, Soichiro Ide, Hayato Fukuda, Hiroshi Abe, Mitsuhiro Arisawa, Masabumi Minami, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 5 ページ: 889-893
  • DOI: 10.1021/ml500134k
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Effect of a Dietary Supplement Containing Raspberry Ketone on CYP3A Activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekizuka M, Qi JW, Aomori T, Okada Y, Nakamura K, Araki T, Horiuchi R, Ohta S, Nakamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: 5 ページ: 302
  • DOI: doi: 10.4172/2153-2435.1000302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of DDR2, BRAF, EGFR and KRAS mutations as therapeutic targets in non-adenocarcinoma lung cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yashima H, Shimizu K, Araki T, Aomori T, Ohtaki Y, Nagashima T, Enokida Y, Atsumi J, Nakamura T, Takeyoshi I, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 2 ページ: 714-718
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of biliary elimination of gadoxetate, a magnetic resonance imaging contrast agent, via geometrical isomer-specific transporting system in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa J, Yokota A, Araki T, Aomori T, Nakamura T, Yamamoto K, Koshiishi I.
  • 雑誌名: Biopharm Drug Dispos. 巻: 35 ページ: 362-371
  • DOI: doi: 10.1002/bdd.1907.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of intracellular darunavir by liquid chromatography coupled with fluorescence detection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagano D, Araki T, Nakamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Chromatogr Sci. 巻: 52 ページ: 1021-5.
  • DOI: doi: 10.1093/chromsci/bmt147.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ハイプシン結合RNAアプタマー取得を目的とするハイプシン誘導体の設計と合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿部 敬介, 小黒 明広, 西村 和洋, 市川 哲也, 藤岡 弘道, 有澤 光弘
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] ERCC1とPOLR3A：大腸癌細胞におけるオキサリプラチン感受性予測バイオマーカー 物質としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北爪 賀子, 鈴木 小夜, 小林 典子, 中島 綾, 青森 達, 中村智徳
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸1F KIITO ホール（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] アザチオプリン代謝酵素遺伝子多型の関節リウマチ治療効果に対する影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本麻味, 中島 綾, 小林典子, 石岡江梨子, 金子祐子, 青森 達, 鈴木小夜, 竹内 勤, 中村 智徳
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸1F KIITO ホール（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 和漢薬と西洋薬の併用の適正性に関する疫学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 葛西良佳, 青森 達, 坡下真大, 鈴木小夜, 小林典子, 中島 綾, 荒木 拓也, 山本 康次郎, 中村 智徳
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸1F KIITO ホール（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 硫黄修飾金担持型ニッケル触媒の開発とアルキンへの二酸化炭素固定化反応の利用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口 敬寿, 齋藤 望, 星谷 尚亨, 周東 智, 本間 徹生, 藤岡 弘道, 有澤 光弘, 佐藤美洋
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 硫黄修飾金担持型ニッケル触媒を用いたリガンドフリークロスカップリング反応の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤木 勝将, 星谷 尚亨, 谷口 敬寿, 周東 智, 藤岡 弘道, 斎藤 望, 佐藤 美洋, 有澤光弘
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] エインメタセシス/異性化/Diels-Alder ワンポット反応の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下 航平, 藤岡 弘道, 有澤 光弘
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] Pd および Ni 触媒によるシクロプロパン第三級炭素上への芳香環導入反応 ―効率的化学空間探索型創薬ライブラリーの構築を目指して― (2014)
  • 著者名/発表者名: 星谷尚亨,四辻慶佑,小林嵩明,福田 隼,阿部 洋,有澤光弘,周東 智
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学萩ホール（仙台市）
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] Pd ナノ粒子触媒 SAPd を用いたアリルエステルの脱アリル化反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木耕治,福田 隼,阿部 洋,周東 智,大高 章,有澤光弘
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学萩ホール（仙台市）
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] Ligand-free Suzuki-Miyaura Coupling with Sulfur-modified Gold-supported Palladium in the Synthesis of a Conformationally-Restricted Cyclopropane Compound Library with Three-Dimensional Diversity (2014)
  • 著者名/発表者名: "Mitsuhiro Arisawa, Takatoshi Sato, Naoyuki Hoshiya, Mohammad Al-Amin, Yuji Kogami and Satoshi Shuto"
  • 学会等名: The 2nd International Conference on Organometallics and Catalysis
  • 発表場所: Todaiji Temple Cultural Center Nara, Japan
  • 年月日: 2014-10-27
• [学会発表] 硫黄修飾ガラス担持型パラジウムの開発:リガンドフリーBuchwald-Hartwig 反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: XiaoMincen、星谷尚亨、周東 智、藤岡弘道、 有澤光弘
  • 学会等名: 第64回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 有機金属触媒を用いた機能性分子の創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有澤光弘
  • 学会等名: 名城大学特別講演会
  • 発表場所: 名城大学（名古屋市）
  • 年月日: 2014-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Ring-closing metathesis (RCM)/1,3-dipolar cycloaddition for the synthesis of isoindolo[2,1-a]quinolone structure dye (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Arisawa
  • 学会等名: ETH Zürich – Osaka University Joint-symposium
  • 発表場所: 大阪大学基礎工学部Σホール（豊中市）
  • 年月日: 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 硫黄修飾ガラス担持型パラジウムの開発:リガン ドフリーBuchwald-Hartwig 反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 肖 玟岑・星谷 尚亨・周東 智・藤岡 弘 道・有澤 光弘
  • 学会等名: 第61回有機金属化学討論会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス 医学部 百年講堂（福岡市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Grubbs 触媒を用いたアレンーエンの分子内[2+2]環 化反応:アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン骨格の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米重 勇祐・名田 智美・周東 智・ 藤岡 弘道・有澤 光弘
  • 学会等名: 第61回有機金属化学討論会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス 医学部 百年講堂（福岡市）
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] ルテニウムカルベン錯体を用いたワンポット反応の開発と新規多環性複素環骨格の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤居 由基 ・加藤 宏茂・福田 隼・阿部 洋 ・藤岡 弘道 ・周東 智 ・有澤 光弘
  • 学会等名: 第 44 回 複素環化学討論会
  • 発表場所: 札幌市民ホール（札幌市）
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] 硫黄修飾金に担持した有機合成用金属ナノ粒子触媒の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有澤光弘
  • 学会等名: 第11回Spring-8産業利用報告会
  • 発表場所: 姫路商工会議所（姫路市）
  • 年月日: 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] 硫黄修飾金に担持したニッ ケルナノ粒子触媒の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤木勝将、星谷尚之、谷口敬寿、 藤岡弘道、周東智、齋藤望、佐藤美洋、有澤光弘
  • 学会等名: 第３４回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
  • 発表場所: 大阪大学会館（豊中市）
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] One-Pot Ring-Closing Metathesis (RCM)/1,3-Dipolar Cycloaddition by an Assisted Tandem Ruthenium Catalysis for the Synthesis of an Isoindolo[2,1-a]quinoline Structure Dye (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Arisawa, Yuki Fujii, Hiroshige Kato, Hayato Fukuda, Hiroshi Abe, Hiromichi Fujioka, Satoshi Shuto
  • 学会等名: XXVI International Conference on Organometallic Chemistry (ICOMC 2014)
  • 発表場所: Royton Sapporo, Sapporo, Japan.
  • 年月日: 2014-07-14
• [学会発表] レゾルビンE2の安定化を指向した構造活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高倉 夕季 福田 隼 石村 航平 田辺 真人 有澤 光弘 周東 智
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部 第141回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2014-05-24
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科分子合成化学分野
  • URL: http://gosei.sakura.ne.jp/gosei/