研究課題
本研究は、薬物設計の段階からタンパク質間相互作用の阻害に特化した化合物群の作成を念頭に置き、１つの分子種から、①疎水性官能基の連結により得られる直線型分子（type I）を、ビシクロ環化により②配座制限型分子（type II）に変化させ、さらにそれを開環して③配座制限緩和型（type III）へと変換する分子進化型薬物設計を行うもので、まずこれらの化合物の合成経路を確立した。すなわち、置換桂皮酸、アリールメチルアミン、保護ジオールを有するアルデヒド、アリールメチルイソニトリルを用いたUgi反応により、直線型分子（type I）であるアリールメチル a-N-シンナミル-N-アリールメチルカルボキサミドを合成した。ジオール部を脱保護したのちに、生じたジオールを酸化解裂してアルデヒドを得た。このアルデヒドとアルキルヒドロキシルアミンを反応させることで、ニトロン形成に引き続き分子内双極子付加環化反応が進行し、配座制限型分子（type II）を得た。さらに各種置換基にハロゲンを導入した誘導体を合成するとともに、このハロゲンを足掛かりとしてクロスカップリングにより、アミン、フェノール、アルケン、アルキン、アリール基を導入し、約80個の化合物ライブラリーを合成した。さらにヒストンメチル化酵素とその調節タンパクとの相互作用に対する阻害活性を、表面プラズモン共鳴により測定したところ、数十μＭで阻害する化合物を見出す事ができた。この結果を受けて、更にライブラリーの拡充を行った。
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