分子時計を基盤にした体内金属元素の日周リズムの成因解明：金属と分子時計の相互作用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670079
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大戸 茂弘 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00223884)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 薬学 / 生体リズム / 体内時計 / 時計遺伝子 / 金属元素

研究実績の概要

生体内金属は、酵素やタンパク質の構成成分として必須であり生体の恒常性維持に重要な働きをしている。生体内金属の一つである鉄は、酸素運搬やミトコンドリアにおけるエネルギー産生のみならず、DNA 合成に必須なリボヌクレオチド還元酵素をはじめとした、多くの酸化還元酵素の活性に必要な生体に不可欠な金属である。また、がん細胞中では過剰なDNA合成及び細胞増殖のため、鉄代謝機構が亢進しており、がん細胞中における鉄量の調節はがん細胞の増殖において非常に重要である。しかし、この鉄代謝機構と概日時計機構との関連については未解明である。そこで本研究では、がん細胞中の鉄代謝機構に及ぼす分子時計の影響を明らかとし、鉄代謝機構を介した細胞増殖に及ぼす分子時計の影響を明らかにした。時計遺伝子CLOCKのexon19を変異させ転写活性機能が失活したCLOCKD19を安定発現させたcolon26細胞(以下、colon26D19)をマウスに移植し、同様に鉄、及び鉄代謝機構関連因子の発現リズムを検討したところ、それらの日周リズムの消失と、発現量の低下が認められた。このことから、鉄代謝機構は時計遺伝子により転写レベルで制御されていることが示唆された。さらに、colon26細胞とcolon26 D19細胞の細胞増殖能を評価したところ、colon26 D19細胞では増殖能が有意に低下していた。この結果より、時計遺伝子の変異が鉄代謝機構の低下を引き起こし、細胞増殖能の低下を引き起こしていることが示唆された。本研究の結果から、鉄代謝機構に日周リズムが存在し、この日周リズムは時計遺伝子による転写レベルの制御に加え、mRNAの安定化という新規機序での制御により生じることが明らかとなった。また、鉄代謝機構を介して分子時計が細胞増殖を制御している可能性が示唆された。
その他の金属および細胞についても解析を進めており、同様の成果をあげている。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of peroxisome proliferator-activated receptor-α activity by bile acids causes circadian changes in the intestinal expression of Octn1/Slc22a4 in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada E, Koyanagi S, Kusunose N, Akamine T, Masui H, Hashimoto H, Matsunaga N, Ohdo S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 87(2) ページ: 314-322
  • DOI: 10.1124/mol.114.094979. Epub 2014 Nov 24.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid-regulated peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) activity underlies circadian expression of intestinal peptide absorption transporter PepT1/Slc15a1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura A, Koyanagi S, Dilxiat A, Kusunose N, Chen JJ, Matsunaga N, Shibata S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289(36) ページ: 25296-25305
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.577023. Epub 2014 Jul 11.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 24-hour rhythm of aquaporin-3 function in the epidermis is regulated by molecular clocks. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga N, Itcho K, Hamamura K, Ikeda E, Ikeyama H, Furuichi Y, Watanabe M, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 134(6) ページ: 1636-1644
  • DOI: 10.1038/jid.2014.13. Epub 2014 Jan 13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal circadian clock regulates the dosing-time dependency of cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Koyanagi S, Tsurudome Y, Kanemitsu T, Matsunaga N, Ohdo S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 85(5) ページ: 715-722
  • DOI: 10.1124/mol.113.089805. Epub 2014 Feb 24.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Matsunaga N, Fujioka T, Okazaki F, Akagawa Y, Tsurudome Y, Ono M, Kuwano M, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Cancer Res.. 巻: 74(2) ページ: 543-551
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3241. Epub 2013 Nov 19.
  • 査読あり