悪性腫瘍の骨転移制御を目的とした抗がん剤の革新的骨髄デリバリーシステムの構築

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670085
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
• 研究分担者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アルブミン / リポソーム / 骨髄指向性 / デリバリーシステム / 体内動態解析 / 薬力学的評価 / 抗がん剤 / 腫瘍治療効果

研究実績の概要

本研究では、骨髄指向性リポソームを担体とした抗がん剤の骨髄デリバリーシステムの構築と悪性腫瘍の骨転移治療への臨床応用を最終目標に、①骨髄指向性リポソームへの薬剤-HSA 結合体の封入と、その物性、安定性及び薬理活性の評価、②健常動物における薬剤内封リポソームの体内動態などを解析して、以下の知見を得た。
1)エクストルージョン法により調製したLiposome-EPOに内包されたrHuEPOの生物活性をコロニーアッセイ法により解析した結果より、リポソーム化によるrHuEPOの生物活性の変化は認められず、骨髄へrHuEPOを効率的に送達できれば優れた造血効果を発揮できる可能性が示された。
2)Invitroにおける細胞実験の結果から、本リポソームの骨髄指向性には骨髄マクロファージによる能動的な取り組みの関与が示された。すなわち、Liposome-EPOは骨髄マクロファージによって取り込まれた後、rHuEPOもしくは活性体を保持した分解物をマクロファージ細胞外へ放出し、それらがEPO受容体へ結合することで、造血作用を発揮しているものと推察された。
3）作成した慢性貧血モデルウサギに対する貧血改善効果をLiposome-EPOとrHuEPO投与群で比較したところ、Liposome-EPOはrHuEPO単独投与では貧血改善効果を示さないrHuEPO量で貧血を改善することが明らかとなった。
以上のように、Liposome-EPOは従来のrHuEPO製剤に比べ、その優れた骨髄移行性に基づき、より低用量で悪性貧血を改善することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-linked human serum albumin dimer has the potential for use as a plasma retaining-agent for the fatty acid-conjugated antidiabetic drugs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Chuang VTG, Yamasaki K, Urata Y, Tanaka R, Anraku M, Seo H, Kawai K, Maruyama T, Komatsu T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 巻: 67 ページ: 255-263
  • DOI: doi: 10.1111/jphp.12338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VT, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 352 ページ: 244-257
  • DOI: doi: 10.1124/jpet.114.219493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a model of acetaminophen-induced hepatotoxicity in different weekly-aged ICR mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Tokuno M, Yamasaki K, Kadowaki D, Seo H, Otagiri M
  • 雑誌名: Lab Anim. 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and therapeutic effect of styrene-maleic acid copolymer-conjugated pirarubicin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa K, Liao L, Nakamura H, Fang J, Greish K, Otagiri M, Maeda H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 270-278
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of different chemical bonds in pegylation of zinc protoporphyrin that affects drug release, intracellular uptake, and therapeutic effect in the tumor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa K, Nakamura H, Fang J, Otagiri M, Maeda H
  • 雑誌名: Eur J Pharm Biopharm. 巻: 89 ページ: 259-270
  • DOI: doi: 10.1016/j.ejpb.2014.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly-S-nitrosated human albumin enhances the antitumor and antimetastasis effect of bevacizumab, partly by inhibiting autophagy through the generation of nitric oxide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Inoue A, Fang J, Kinoshita R, Ikeda M, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 194-200
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12577.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of Linezolid with Two Major Serum Proteins, Human Serum Albumin and Alpha-1 Acid Glycoprotein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamasaki1 K, Shiga A, Otagiri M, Seo H.
  • 雑誌名: J. Pharmacol Clin Toxicol. 巻: 3 ページ: 1045
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetyl-l-methionine is a superior protectant of human serum albumin against photo-oxidation and reactive oxygen species compared to N-acetyl-L-tryptophan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouno Y, Anraku M, Yamasaki K, Okayama Y, Iohara D, Ishima Y, Maruyama T, Kragh-Hansen U, Hirayama F, Otagiri M
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 ページ: 2806-2812
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbagen.2014.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin-vesicles for the treatment of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Tanaka R, Horinouchi H, Watanabe H, Kobayashi K, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 35 ページ: 6553-6562
  • DOI: doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuning of poly-S-nitrosated human serum albumin as superior antitumor nanomedicine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Fang J, Kragh-Hansen U, Yin H, Liao L, Katayama N, Watanabe H, Kai T, Suenaga A, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 103 ページ: 2184-2188
  • DOI: doi: 10.1002/jps.24020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound red blood cell resuscitation ameliorates hepatic injury induced by massive hemorrhage and red blood cell resuscitation via hepatic cytochrome P450 protection in hemorrhagic shock rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogaki S, Taguchi K, Watanabe H, Ishima Y, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 103 ページ: 2199-2206
  • DOI: doi: 10.1002/jps.24029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of chitosan on oxidative stress and related factors in hemodialysis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Tanaka M, Hiraga A, Nagumo K, Imafuku T, Maezaki Y, Iohara D, Uekama K, Watanabe H, Hirayama F, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Carbohydr Polym 巻: 112 ページ: 152-157
  • DOI: doi: 10.1016/j.carbpol.2014.05.078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of erythropoietin-encapsulated liposomes targeted to bone marrow on renal anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Taguchi K, Sou K, Watanabe H, Ishima Y, Miyakawa T, Mitsuya H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 11 ページ: 4238-4248
  • DOI: doi: 10.1021/mp500453a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Impact of Human Serum Albumin-Thioredoxin Fusion Protein on Influenza Virus-Induced Lung Injury Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Ishima Y, Enoki Y, Kimachi K, Shirai T, Watanabe H, Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 5 ページ: 561
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2014.00561
  • 査読あり
• [学会発表] S-ニトロソ化α1-酸性タンパク質による抗生物質の多剤耐性克服と機序解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山 徹
  • 学会等名: 第36回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学 大塚講堂（徳島県徳島市）ほか
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] Therapeutic Applications of Albumin-Thioredoxin Fusion Protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri
  • 学会等名: 10th European Symposium on Biochemical Engineering Sciences and 6th International Forum on Industrial Bioprocesses Lille
  • 発表場所: Lille (France)
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacokinetics of serum albumin variants. (2014)
  • 著者名/発表者名: M.Otagiri
  • 学会等名: Innovation workshop on Albumin: The next generation protein therapeutics 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] NO付加型ヒト血清アルブミンの臨床応用へのアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [図書] 薬剤学実験法必携マニュアル Ⅱ生物薬剤学 4.薬物分布実験 タンパク結合：血漿・組織タンパク結合 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田切 優樹、 丸山 徹
  • 総ページ数: 423
  • 出版者: 南江堂