研究課題
挑戦的萌芽研究
本研究代表者らは、インスリン様成長因子（IGF-1）による上皮細胞遊走促進作用には、IGF受容体からのシグナルとは全く異なったメカニズムが関与することを明らかにして来た。本研究の目的は、この新たなメカニズムを明らかにし、これを利用した新たな創傷治療薬の開発につながるトランスレーショナル研究を行うことである。IGF-1は、その分子内のA及びBドメインを介してIGF受容体に結合し、多様な生理作用を示すことがよく知られている。しかし、角膜、皮膚の上皮細胞の遊走促進作用や創傷治癒促進作用は、IGF-1のこれらの部位ではなく、これまで生理作用が知られていなかったCドメイン及びその中の４個のアミノ酸のSer-Ser-Ser-Arg（SSSR）に由来する。実際、皮膚の表皮細胞の遊走促進は、合成したSSSRペプチドで認められた。この際にIGF受容体が活性されているかをその下流のAktの燐酸化で評価したところ、Akt燐酸化がSSSRペプチドにより変化しないことからIGF受容体の活性化は起こっていなかった。また、SSSRペプチドは、表皮細胞の増殖能には影響を与えなかった。さらに、SSSRペプチドは、マウスの皮膚創傷モデルにおいて創傷治癒を促進した。この際、傷害部位の再上皮化が促進されたが、表皮細胞の増殖能の亢進は認められなかった。これらの作用機序を明らかにするために種々のシグナル伝達系を皮膚の表皮細胞で解析した結果、SSSRペプチドによる細胞遊走促進作用にはTGF-betaが関与することが明らかとなった。すなわち、SSSRペプチドを処理した細胞では、活性化TGF-betaが増加することが分かった。今後、TGF-betaの上流及び下流のシグナルを明らかにして行く予定である。
2: おおむね順調に進展している
IGF-1のIGF受容体非依存性シグナル解析において、これまで機能の知られていないCドメイン内の4つのアミノ酸からなるSer-Ser-Ser-Argが担っていることが、角膜のみならず皮膚など上皮細胞に普遍的であることが明らかになった。また、合成した4アミノ酸からなるSSSRペプチドがin vivoでの皮膚の創傷治癒促進に著明な効果があることを明らかにした。これは、創傷治癒促進薬の開発につながる大きな成果である。さらに、これらの作用に活性化TGF-betaの増加が関与することを突き止め、作用機序解明に向けての手がかりが得られている。
SSSRペプチドによる創傷治癒促進効果について、活性化TGF-betaの増加を手掛かりに、その上流並びに下流のシグナルを明らかにしてその全容を解明する。さらに、このシグナル伝達系が、in vivoの創傷治癒過程でも働いていることをシグナルに関与する蛋白質のノックアウト・マウスを用いて明らかにする予定である。
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