| 研究課題/領域番号 |
25670130
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| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
森本 幸生 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50202362)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 心不全 / 心肥大抑制 / GSK3β / セレコキシブ / 拡張型心筋症 / ノックインマウス |
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| 研究概要 |
GSK-3βは心肥大を調節する重要な細胞内シグナリング分子であり、その恒常的活性化によって心肥大を抑制することができることが知られている。一方、がん治療の研究から、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)であるセレコキシブとその誘導体がその上流にあってGSK-3βの活性を抑制しているAkt(protein kinase B)の活性を阻害することで抗腫瘍作用を持つことが明らかにされている。本研究では、進行性のうっ血性心不全を発症する拡張型心筋症（DCM）モデルマウス（BALB/c遺伝的背景心筋トロポニンＴΔK210突然変異ノックインマウス）に対するセレコキシブとその誘導体で抗炎症作用を持たないメチルセレコキシブの効果を比較検討することによって、GSK-3βを介した心肥大抑制メカニズムの心不全発症における役割を解明し、それをターゲットにした画期的な心不全治療薬の開発につなげることを目的とする。本年度は、投薬前DCMマウスの病態進行に伴うGSK3βを介する心肥大抑制メカニズムの変化を検討した。Aktセリン473リン酸化レベル（活性化レベル）は重度の心不全症状を示す８週令においては軽度の心不全症状を呈する４週令に比べて顕著に増加していた。しかし、その下流にあってAktによってリン酸化され不活性化されるGSK-3βのセリン９リン酸化レベル（不活性化レベル）は予想に反して低下していた。それにもかかわらず、活性化GSK3βによって分解されるβcateninの量はむしろ増加していたことから、従来の肥大抑制シグナル経路のみでは説明不可能であり次年度も引きつづき慎重に検討する必要がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度に計画した薬物投与前の心不全進行に伴う心肥大抑制メカニズムの発現レベルに関してひきつづき慎重な検討を要するものの一定の結果を得ることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、投薬前における心肥大抑制メカニズムをNFAT3cリン酸化も含めて詳細に検討するとともにセレコキシブとメチルセレコキシブの投薬を行い、その効果を比較検討していく。さらにGSK3βノックアウトマウスも利用することによって、GSK-3βを介した心肥大抑制メカニズムの心不全発症における役割の解明を強力に進める。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
研究進行状況に応じて適正に使用した結果、多少の次年度使用額が生じた。
翌年分助成金と合わせて本研究計画を着実に遂行するために適正に使用する。
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