研究課題
酸化LDL－酸化LDL受容体相互作用は動脈硬化の進展に重要である。動脈硬化制御の試みは、これまで酸化のプロセスや抗酸化物質について研究されてきた。これに対して本研究では、リガンドである酸化LDLを標的とする内因性ブロッカーの探索とその作用機序解明を目的とした。昨年度までの研究で、酸化LDLの内因性阻害因子としてDel-1 (Developmental endothelial locus-1) を同定し、Del-1は酸化LDLに結合することにより、酸化LDLの血管内皮細胞やマクロファージへの取込み、酸化LDL刺激によって起こる細胞応答を抑制することを明らかにした。さらに遺伝子改変マウスを用いた解析により、Del-1過剰発現は、高脂肪食負荷によって生じる血管壁脂質沈着に対して抑制的に働くことがわかった。そこで、高脂肪食負荷したマウスの血漿サンプルを用いて、血液中のDel-1量、酸化LDL量、LAB (LOX-1 ligands containing apolipoprotein B, 酸化LDLの受容体への結合活性) をELISAにより測定した。その結果、Del-1過剰発現マウスは野生型マウスに比べ、血中酸化LDL量は変化しないが、LABすなわち酸化LDL活性が減少することが明らかになった。このことから、in vivoでもDel-1が酸化LDL活性に対して抑制的に働くことが示唆された。さらに、Del-1と高い相同性をもつ血中蛋白質MFG-E8もまた、同様に酸化LDLに結合することで、酸化LDLの作用阻害活性をもつことをin vitroの実験で明らかにした。以上より、(酸化)変性LDLとその受容体だけではなく、防御因子を含めた3者のバランスが崩れることが、動脈硬化を進行させる可能性が示唆された。
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