がん自然退縮の制御機構解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670163
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 自然退縮 / がん / 神経芽腫

研究実績の概要

自然退縮はがんの不可思議な現象の一つであり、治療応用にも直結する重要テーマであるが、現実にはこれまで糸口さえ得られていない。我々は神経芽腫のモデルMYCN Tgマウスに、ヒト神経芽腫1期の自然退縮に酷似した表現型が出現することを見出した。さらに生後2週の早期がん全例のsphere cultureに成功した。この基盤を生かして、本研究で自然退縮の分子機構を明らかにすることを目的とした。
昨年度は特に、遺伝子発現、変異のシステマティックな解析のために、早期がんtumorsphereに加えて、胎生期の交感神経節からもMYCN Tgマウスでsphereを作ることに成功した。一方、野生型でもsphere形成は起こるのだが、MYCN Tgマウスからのsphereのみが継代でき、しかも腫瘍形成能があることが分かった。すなわち、少なくともこのモデルでは予想よりもずっと早くから癌化が始まっていることが示唆された。以上の状況から胎生期E13.5～生後2週～末期腫瘍の3点を材料にゲノム、トランスクリプトームのレベルでの詳細な解析が神経芽腫のがん発生過程解明に繋がり、その基盤の上に自然退縮機構を見出せると考えた。
本年度はこれらの材料のうち特にE13.5の交感神経節からのsphereをもとに解析を進めた。その結果、野生型マウスsphereとMYCN Tgマウスsphereの間には明らかな遺伝子発現プロファイル（mRNA, lncRNAを含む）の違いがあることが判明した。両者の間で1.5倍以上有意に変化がある遺伝子群にはMYCN下流遺伝子群をはじめ、きわめて特徴的な機能を持つ遺伝子群が含まれていた。一方、ゲノムレベルの異常はほとんど見られなかった。これらの成果は、今後自然退縮の機構をたどる大きな礎となるばかりでなく、遺伝子変異のほとんどない小児腫瘍の発生機構を解く大きなヒントを与える結果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Atelocollagen-Mediated Intravenous siRNA Delivery Specific to Tumor Tissues Orthotopically Xenografted in Prostates of Nude Mice and Its Anticancer Effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuan Y, Makita N, Cao D, Mihara K, Kadomatsu K, Takei Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acid Ther. 巻: 25 ページ: 85-94
  • DOI: 10.1089/nat.2014.0526.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NeuroD1 promotes neuroblastoma cell growth by inducing the expression of ALK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lu F, Kishida S, Mu P, Huang P, Cao D, Tsubota S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.12628.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EML4 promotes the loading of NUDC to the spindle for mitotic progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen D, Ito S, Yuan H, Hyodo T, Kadomatsu K, Hamaguchi M, Senga T.
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nucleolar protein PES1 is a marker of neuroblastoma outcome and is associated with neuroblastoma differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaguro M, Kiyonari S, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Ichikawa H, Takeuchi I, Nakamura S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 237-243
  • DOI: 10.1111/cas.12598.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroblastoma models for insights into tumorigenesis and new therapies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Discov. 巻: 10 ページ: 53-62
  • DOI: 10.1517/17460441.2015.974544.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inactivation of SMC2 shows a synergistic lethal response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Tonami Y, Kishida S, Takeuchi I, Katou Y, Maris JM, Ichikawa H, Kondo Y, Sekido Y, Shirahige K, Murakami H, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 13 ページ: 1115-1131
  • DOI: 10.4161/cc.27983.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [図書] Sugar Chains (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishida S, Kadomatsu K.
  • 総ページ数: 288(127-138)
  • 出版者: Springer
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科分子生物学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/