新規抗凝固薬のRhoキナーゼ/サイクロフィリンA阻害作用による多面的作用の可能性

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670379
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Rhoキナーゼ / サイクロフィリンA / Xa阻害薬

研究概要

Thrombin (Factor IIa)は凝固反応の中心的な存在であるが、血管内皮のRho-kinaseも活性化する。血管内皮のRho-kinase活性化は、eNOS抑制やCyPA分泌など血管内皮障害や血管炎症促進的に作用すると考えられ、血管内皮と血小板のRho-kinase/CyPA系は血小板活性化や血栓形成初期に重要な制御機構を担い、血栓塞栓性疾患の新たな治療標的になりうる。
Xa阻害薬リバロキサバンによりApoE欠損マウスの動脈硬化進行が抑制される。また、活性化血小板からはCyPAが分泌される。我々は、細胞外CyPAがeNOS低下や接着因子発現を介して血管内皮障害性に働き動脈硬化を促進することを報告している。さらに、細胞内CyPAは、血小板活性化に伴う細胞内Ca 動員や細胞外からのCa流入に重要な働きを有し、血小板活性化に重要であることが最近報告されている。
本申請研究は、Rho-kinase/Cyclophilin A (CyPA)系の血栓形成や凝固系活性化における意義について基礎的・臨床的研究を行うことを目的にしている。
特に、最近発売されたXa阻害薬（リバロキサバン）や直接的トロンビン阻害薬（ダビガトラン）に血管内皮や血小板におけるRho-kinase/CyPA阻害作用があるか否かを検討する。さらに、当科で開発済みである血管内皮特異的Rho-kinase欠損マウス、血小板特異的Rho-kinase欠損マウス、CyPA欠損マウス、CyPA受容体欠損マウスを用い、血管内皮および血小板のRho-kinase/CyPA系による凝固系制御機構の解明を進めている。研究は概ね順調に進んでいるので、引き続きこのペースで進めていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予備検討は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

さらに、患者由来血液検体を用いた臨床的意義の検討を行う。冠動脈硬化標本や冠動脈疾患患者の血液検体を用い、臨床的意義を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] High-sensitivity C-reactive protein: still need for next-generation biomarkers for remote future cardiovascular events. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 ページ: 1776-1778
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu115.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual roles of vascular-derived reactive oxygen species -With a special reference to hydrogen peroxide and cyclophilin A - (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Godo S, Saito H, Enkhjargal B, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 73 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Globotriaosylceramide induces endothelial dysfunction in Fabry disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 2-4
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302744.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of Rho-kinase in pressure-overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1260-1271
  • DOI: doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303320.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Elias-Al-Mamun M, Satoh K, Tanaka S, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 967-976
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 15 ページ: 666-672
  • DOI: 10.1093/ehjci/jet276.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGDS up-regulation with a resultant Rac1 degradation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Fukumoto Y, Nochioka K, Minami T, Kudo S, Shiba N, Takai Y, Williams CL, Liao JK, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implications of provocation tests for coronary artery spasm: safety, arrhythmic complications and prognostic impact -Multicenter registry study of the Japanese Coronary Spasm Association- (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Yasuda S, Takahashi J, Tsunoda R, Ogata Y, Seki A, Sumiyoshi T, Matsui M, Goto T, Tanabe Y, Sueda S, Sato T, Ogawa S, Kubo N, Momomura S, Ogawa H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 34 ページ: 258-267
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma cyclophilin A is a novel biomarker for coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimizu T, Osaki S, Takagi Y, Tsuburaya R, Ito Y, Matsumoto Y, Nakayama M, Takeda M, Takahashi J, Ito K, Yasuda S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Emerging player for vascular protection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 1156-1157
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0064
  • 査読あり
• [図書] 日本医師会雑誌 141 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 総ページ数: 2237-2242
  • 出版者: 日本医師会
• [産業財産権] 「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」 (2013)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/079326
  • 出願年月日: 2013-10-29
  • 外国