新規抗凝固薬のRhoキナーゼ/サイクロフィリンA阻害作用による多面的作用の可能性

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670379
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: サイクロフィリンA / 心血管疾患 / 平滑筋増殖 / バイオマーカー / Rhoキナーゼ / 新規抗凝固薬

研究実績の概要

本研究の目的は、新規抗凝固薬である直接的トロンビン阻害薬（ダビガトラン）やXa阻害薬（リバロキサバン）によるRho-kinase/Cyclophilin A (CyPA)系阻害作用を介した多面的作用の可能性について検討することにある。これまで我々は、Rho-kinaseに関する一連の基礎的・臨床的研究を行い、Rho-kinaseが心血管病の非常に重要な標的分子であること、また、新規酸化ストレス分子として注目されているCyclophilin AがRho-kinase依存性に分泌されることを証明してきた。本研究では、これまで全く解明されていない、Rho-kinase/Cyclophilin A系の凝固系制御機構における意義の解明を、新規抗凝固薬の新規薬理作用の可能性を通じて明らかにすることを目的に実施している。細胞実験および動物実験で、線溶凝固系に関わる分子TAFIが心血管疾患の進行に重要であることを明らかにし、2014年アメリカ心臓協会学術集会(AHA)および2015年日本循環機学会学術集会(JCS)にて発表を行った。また、2015年3月には共同研究締結目的に、スタンフォード大学教授を招聘し、実験進捗に関する情報交換を行った。

研究成果

• [雑誌論文] PDE1C negatively regulates growth factor receptor degradation and promotes vascular smooth muscle cell proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 116 ページ: 1098-1100
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306139.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A in cardiovascular homeostasis and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 235 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1620/tjem.235.1.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2014 Williams Harvey Lecture: importance of coronary vasomotion abnormalities-from bench to bedside. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 ページ: 3180-3193
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu427.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Suzuki K, Sugimura K, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Yamamoto S, Miura M, Shimizu T, Ikeda S, Yaoita N, Fukumoto Y, Minami T, Miyata S, Nakamura K, Ito H, Kadomatsu K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 115 ページ: 738-750
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.304563.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 2359-2362
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304119.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Light and dark of reactive oxygen species for vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 65 ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-sensitivity C-reactive protein: still need for next-generation biomarkers for remote future cardiovascular events. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 ページ: 1776-1778
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu115.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual roles of vascular-derived reactive oxygen species -With a special reference to hydrogen peroxide and cyclophilin A - (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Godo S, Saito H, Enkhjargal B, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 73 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Globotriaosylceramide induces endothelial dysfunction in Fabry disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 2-4
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302744.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of Rho-kinase in pressure-overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1260-1271
  • DOI: doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303320.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Elias-Al-Mamun M, Satoh K, Tanaka S, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 967-976
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial AMPK regulates blood pressure and coronary flow responses through hyperpolarization mechanism in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enkhjargal B, Godo S, Sawada A, Nergui S, Saito H, Noda K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1505-1513
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303735.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Platelets are highly activated in patients of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). (2014)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Shirakawa R, Fukumoto Y, Sugimura K, Miyata S, Miura Y, Nochioka K, Miura M, Tatebe S, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Satoh K, Kimura T, Shimokawa H, Horiuchi H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 2486-2494
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304404.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 15 ページ: 666-672
  • DOI: 10.1093/ehjci/jet276.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OCT imaging for the management of pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dai Z, Fukumoto Y, Tatebe S, Sugimura K, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: JACC-Cardiovasc Imaging. 巻: 7 ページ: 843-845
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2014.01.020.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of Complete Regression of Pulmonary Arterial Remodeling on Optical Coherence Tomography in a Patient With Pulmonary Arterial Hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dai Z, Sugimura K, Fukumoto Y, Tatebe S, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 2771-2773
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracorporeal low-energy shock wave therapy exerts anti-inflammatory effects in acute myocardial infarction in rats in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ito K, Hao K, Shindo T, Ogata T, Kagaya Y, Kurosawa R, Nishimiya K, Satoh K, Miyata S, Kawakami K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 2915-2925
• [学会発表] William Harvey Lecture: Importance of coronary vasomotion abnormalities –From bench to bedside- (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] Asian Lecture in Vascular Biology: Light and dark of reactive oxygen species for vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: Pharmacology & Pgysiology International Scientific Congress 2014/Asian Society of Vascular Bilogy Meeting
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] Symposium: Coronary vasospasm: what do we know and why is it important?: Pathogenesis of vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: 2014 World Congress of Cardiology
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-07
  • 招待講演
• [図書] 「循環器内科」特集/循環器疾患と分子遺伝学 肺高血圧症の分子基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 『酸化ストレスの医学 改訂第２版』(2014年8月) 心疾患と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 東北大学循環器内科
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2014)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2012-239615
  • 出願年月日: 2014-10-30
  • 取得年月日: 2015-02-10
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2013)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/079326
  • 出願年月日: 2013-10-29
  • 取得年月日: 2015-02-10
  • 外国