生活習慣病に対する老化マーカーの有用性に関する研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670382
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 早老症

研究概要

我々はこれまでに、細胞レベルの老化が動脈硬化や心不全、糖尿病など、様々な生活習慣病の発症・進展に関与することを、主に動物モデル研究によって示してきた。そこで本研究では，循環器疾患患者の末梢血単核球の老化関連因子（テロメア長やp53シグナル関連分子）を測定し，生活習慣病の有無や重症度，心血管イベントの発症や予後との関連性を検討することによって，ヒトにおける細胞老化シグナルと疾患の関連性を明らかにし、細胞老化シグナルが循環器疾患の包括的なマーカーとなりうるかについて検証することを目的とする。
新潟大学総合病院循環器内科入院患者において，症状，血液検査，胸部レントゲン，心電図，心臓超音波，胸部CTなどの検査と合わせて，虚血性心疾患，心不全などの心血管疾患が考えられる患者およびコントロールとしてインフォームド･コンセントを得られた20歳以上の正常者を，研究内容の説明・承諾書受諾の上，対象とする。適応除外事項としては，1）インフォームド･コンセントが得られない患者，2）その他，主治医が不適応と判断した患者，とする。
これまで収集したサンプルについて解析したところ、加齢によってp21やp16の発現増加がみられること、動脈硬化性病変、特に閉塞性動脈硬化症の症例にて、その発現増加が顕著であることなどが明らかとなった。一方、テロメア長の短縮については、症例間の変動やアッセイごとのデータのばらつきが大きく、有用性がやや低いと思われた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既に50名以上のサンプルで解析が進んでおり、現在臨床データとの連関を解析している。さらにサンプル数も増えつつあり、それらの解析も進行中であることから、研究計画はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

これまで収集済みのサンプルの老化マーカーの発現とカテーテルデータや血液データなどの臨床データとの関連性について解析を進める。さらにサンプル数を増やして、初期に得られたデータの検証を行う。テロメア長と比較して、これらの老化マーカーの有用性を検証する。また、内服治療による老化マーカーの変化についても調べる。

次年度の研究費の使用計画

平成25年度に本研究について倫理申請を行ったが、事務手続き上やや時間を要したため、サンプルの収集開始時期がやや遅れた。その結果、解析に必要な試薬の消費が予定よりもやや少なめになった。
既に50症例以上のサンプルの解析を進めているが、さらにサンプル数を増やして、解析を進めていく予定である。現在順調に収集が進んでいるので、解析に必要な試薬を用いて研究計画を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 巻: 37 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1111/pace.12230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inappropriate expression of hepcidin by liver congestion contributes to anemia and relative iron deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hanawa H, Jiao S, Ohno Y, Hayashi Y, Yoshida K, Kashimura T, Obata H, Minamino T.
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 20 ページ: 268-277
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: e111-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121. Epub 2014 Jan 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of TERT in heterochromatin maintenance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1128/MCB.00093-14. Epub 2014 Feb 18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary abesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M,Nakagomi A,Moriya J,Shimizu I,Nojima a,Yoshida Y,Ichimiya H,Kamimura N,Kobayashi Y,Ohta S,Fruttiger M,Lozano G,Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 10 ページ: 542-7
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.12.035. Epub 2012 Dec 31.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppresser p53 inhibits systemic autoimmune diseases by inducing regulatory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Takatori H, Suzuki K, Iwata A, Yokota M, Suto A, Minamino T, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3614-3623
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300509. Epub 2013 Sep 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch activation mediates angiotensin II-induced vascular remodeling by promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozasa Y, Akazawa H, Qin Y, Tateno K, Ito K, Kudo-Sakamoto Y, Yano M, Yabumoto C, Naito AT, Oka T, Lee JK, Minamino T, Nagai T, Kobayashi Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 36 ページ: 859-865
  • DOI: 10.1038/hr.2013.52. Epub 2013 May 30.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin-induced inflammation contributes to insulin resistance in dietary obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Moriya J, Nojima A, Uemura A, Kobayashi Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 18 ページ: 491-504
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malfunction of cardiac resynchronization therapy due to subsequent fracture of the ring and tip conductors of a co-radial left ventricular bipolar lead. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Chinushi M, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1189-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 165 ページ: e21-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.074. Epub 2012 Nov 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutant mRNA expression in an endomyocardial biopsy sample obtained from a patient with a cardiac variant of Fabry disease caused by a novel acceptor splice site mutation in the invariant AG of intron 5 of the α-galactosidase A gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hanawa H, Suzuki T, Jiao S, Yoshida K, Ogura M, Ohno Y, Hayashi Y, Ito M, Kashimura T, Obata H, Sato A, Ozawa T, Kodama M, Sakuraba H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 777-80.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mutations in L-type calcium channel genes in Brugada syndrome, early repolarization syndrome, and idiopathic ventricular fibrillation associated with right bundle branch block. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1689-90.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Akt1 prolongs the lifespan of mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Naoaki I, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e69178.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069178. Print 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at the SCN5A/SCN10A and HEY2 loci predispose to Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR,Minamino T,et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 45 ページ: 1044-1049.
  • DOI: 10.1038/ng.2712. Epub 2013 Jul 21.
  • 査読あり
• [学会発表] 血管老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪（千里阪急ホテル）
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in cardiovascular and metabolic disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: BCVS
  • 発表場所: Las Vegas（アメリカ）
  • 年月日: 20130722-20130724
  • 招待講演
• [学会発表] 心-脂肪連関による心不全発症のメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心臓リハビリテーション学会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 20130713-20130715
  • 招待講演
• [学会発表] Circadian clock and cardiovascular aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: IEEE EMBC
  • 発表場所: Osaka（大阪国際会議場）
  • 年月日: 20130703-20130707
  • 招待講演
• [学会発表] 血管老化とNO (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130628-20130630
  • 招待講演
• [学会発表] Lifespan regulatory system as a potential therapeutic target for cardiovascular disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: International Association of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: Seoul（韓国）
  • 年月日: 20130623-20130627
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関とインスリン感受性 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 20130425-20130427
  • 招待講演
• [学会発表] Role of senescence-associated inflammation in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: ISHR
  • 発表場所: San Diego（アメリカ）
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Harbin Medical University
  • 発表場所: Harbin（中国）
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代の血管新生治療の開発
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第22回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 新潟（朱鷺メッセ）
  • 招待講演
• [学会発表] 老化からみた心血管治療としてのスタチンの有用性
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮（大宮ソニックシティー）
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管系の老化のメカニズム
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 日本老年医学会 支部・地方会 第24回九州地方支部
  • 発表場所: 九州（産業医科大学）
  • 招待講演
• [図書] インスリン抵抗性と心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平，南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 体内時計の分子機構と老化 時間薬理学による最新の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: （335-343）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 慢性炎症と生活習慣病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田将、南野 徹
  • 総ページ数: （58-67）
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 再生医療事業の課題解決のための手引書 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤拓也、南野 徹
  • 総ページ数: （21-24）
  • 出版者: 株式会社技術情報協会
• [図書] 心不全や肥満における脂肪老化シグナルの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平，南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 診断と治療社