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2014 年度 実績報告書

IL-6アンプに着目した肺高血圧症に対する分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25670386
研究機関大阪大学

研究代表者

中岡 良和  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90393214)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード肺高血圧症 / サイトカイン / interleukin-6 / Th17細胞 / interleukin-6受容体抗体 / 炎症 / M2マクロファージ / interleukin-21
研究実績の概要

①IL-17に対する中和抗体を用いた低酸素誘発性肺高血圧症(HPH)マウスでの肺高血圧病態形成の検討:IL-17中和抗体ではコントロール抗体投与時とHPH病態形成に有意な差は見られなかった。
②IL-21受容体遺伝子ノックアウト(IL-21RKO)マウスを用いた検討:IL-21RKOマウスは野生型マウスに比べて低酸素負荷してHPH病態形成において有意に抵抗性を示した。以上より、IL-21がIL-6シグナルの主要な下流因子としてTh17細胞などから分泌されることでHPH病態形成に機能する可能性が示唆された。
③HPH病態形成過程でのM2マクロファージ極性化の分子機構の解析:HPHマウス肺のマクロファージはFizz1やMrc1などをはじめとするM2マクロファージの発現するM2マーカー優位な状態となり、M2マクロファージに極性化することが報告されていたが(Vergadi et al. Circulation 123, 1986, 2011)、この機序は不明だった。抗IL-6受容体抗体MR16-1を投与されたマウス肺ではコントロール抗体マウスに比べて有意に肺組織でのM2マクロファージの浸潤は有意に抑制されていた。また、IL-21RKOマウス肺では野生型マウス肺に比してHPH病態におけるM2マクロファージの肺組織浸潤が有意に抑制されていた。また、マウス肺から単離した肺胞マクロファージに対してIL-21を添加して培養するとM2マクロファージマーカーの発現誘導が確認された。以上より、IL-21はHPHマウス肺でのM2マクロファージ極性化の促進に働くことが明らかとなった。また、IL-21刺激によりM2極性化を誘導したマクロファージとヒト肺動脈平滑筋細胞を共培養すると、IL-21非刺激のマクロファージとの共培養の場合に比して有意にヒト肺動脈平滑筋細胞の増殖応答が見られた。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Cytokine storm after cessation of tocilizumab in a patient with refractory Takayasu arteritis.2015

    • 著者名/発表者名
      Arita Y, Nakaoka Y, Otsuki M, Higuchi K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Masaki T, Ohtani T, Kishimoto T, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Sakata Y.
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 187 ページ: 319-321

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2015.03.399

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice2015

    • 著者名/発表者名
      Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.

      巻: 308 ページ: G613-24.

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00289.2014.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart.2014

    • 著者名/発表者名
      Arita Y, Nakaoka Y*, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Hashimoto-Kataoka T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 5 ページ: 4552.

    • DOI

      10.1038/ncomms5552.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm's canal integrity and identity.2014

    • 著者名/発表者名
      Park DY, Lee J, Park I, Choi D, Lee S, Song S, Hwang Y, Hong KY, Nakaoka Y, Makinen T, Kim P, Alitalo K, Hong YK, Koh GY.
    • 雑誌名

      J. Clin Invest

      巻: 124(9) ページ: 3960-3974

    • DOI

      10.1172/JCI75392.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Neureguiln-1/ErbBシグナルの心血管系における生理機能2014

    • 著者名/発表者名
      中岡良和
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 250 ページ: 200-206

  • [雑誌論文] 大型血管炎の標準治療2014

    • 著者名/発表者名
      中岡良和
    • 雑誌名

      Modern Physician~臨床医のための血管炎の知識up-to-date

      巻: 34 ページ: 1034-1039

  • [雑誌論文] 野本論文に対するEditorial Comment-難治性高安動脈炎に対する抗IL-6レセプター抗体Tocilizumabの有効性について2014

    • 著者名/発表者名
      中岡良和
    • 雑誌名

      心臓

      巻: 46 ページ: 1592-1593

  • [学会発表] IL-6はTh17反応とM2極性化を介して2014

    • 著者名/発表者名
      片岡崇弘
    • 学会等名
      第2回肺高血圧学会、第3回肺循環学会
    • 発表場所
      大手町サンケイプラザ
    • 年月日
      2014-10-04
  • [学会発表] 難治性高安動脈炎に対するトシリズマブによるinterleukin-6阻害療法による治療の試み2014

    • 著者名/発表者名
      中岡良和
    • 学会等名
      日本心臓病学会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2014-09-26
  • [学会発表] Angiopoietin-1 derived from myocardium has a criticall role for coronary vein formation in the developing heart2014

    • 著者名/発表者名
      Yoh Arita
    • 学会等名
      8th International Kloster Seeon Meeting
    • 発表場所
      Kloster Seeon(ドイツ・バイエルン州)
    • 年月日
      2014-09-20 – 2014-09-23
  • [学会発表] Interleukin-6 promotes hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension through Th17 response and alternative activation of macrophages2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Nakaoka
    • 学会等名
      8th International Kloster Seeon Meeting
    • 発表場所
      Kloster Seeon(ドイツ・バイエルン州)
    • 年月日
      2014-09-20 – 2014-09-23
  • [学会発表] The role of angiopoietin-1 in coronary vessel formation in the developing heart2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Nakaoka
    • 学会等名
      第18回国際血管生物学会(IVBM2014)
    • 発表場所
      京都みやこめっせ
    • 年月日
      2014-04-14
    • 招待講演
  • [学会発表] 難治性高安動脈炎に対するトシリズマブの安全性と有効性の検討2014

    • 著者名/発表者名
      中岡良和
    • 学会等名
      第111回 日本内科学会総会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      2014-04-09
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学・心血管サイトカインGroup

    • URL

      http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=66

  • [産業財産権] 肺高血圧治療薬およびそのスクリーニング法2014

    • 発明者名
      中岡良和、片岡崇弘
    • 権利者名
      中岡良和、片岡崇弘
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2014-181860
    • 出願年月日
      2014-09-08

URL: 

公開日: 2016-06-01  

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