研究課題
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)は、中年期以降に運動神経細胞の選択的脱落によって全身の筋力が低下する神経難病である。発症すると数年以内に死に至るが、依然として有効な治療法がなく病態解明が急務である。ALSの変性運動神経細胞中の凝集体には、断片化したTDP-43が蓄積していることが知られているが、切断点や責任酵素など断片化機構が長年同定されていないことから、病的意義も未解明であった。このため、本研究では、TDP-43の断片化における切断点と切断酵素を特定し、さらに切断が本来持つ生理的な意義を解明することを目的に、研究を開始した。U2OS細胞に、ドキシサイクリン誘導下でタグ付きのTDP-43が発現できる細胞株を樹立した。これを用いて、TDP-43が発現後どのように断片化するのかを経時的に追い、断片の種類を特定した。その後、タグを用いて断片を免疫沈降により回収し、切断点を特定した。また、in vitro切断実験を通して、切断酵素を絞り混み、更にin vivoでの活性化を確認して、責任酵素を同定した。本切断を抑制すると、細胞死が増強することを発見した。この細胞死は、凝集体形成以前より開始されることを見出した。また、この細胞死は、一般的にアポトーシスだとされてきたが、本研究によりネクローシスが先行することを突き止めた。以上から、断片化はTDP-43分解の開始シグナルであり、過剰な完全長TDP-43による細胞死を回避するために必要不可欠なシステムであると結論付けた。
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