脂肪酸伸長酵素Elovl6によるインフラマソーム制御機構の解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670430
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究分担者: 高橋 昭光 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70344893)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / インフラマソーム / 肝細胞 / マクロファージ

研究概要

近年、肥満に伴う代謝性疾患の発症・進展に、肥満関連ストレスセンサーであるインフラマソームが重要な役割を果たすことが明らかになってきた。申請者は、脂肪酸伸長酵素Elovl6のノックアウトマウスの解析から、生活習慣病の発症・進展における脂肪酸の質の重要性を明らかにし、また最近、Elovl6欠損マウスの初代肝細胞では、飽和脂肪酸であるパルミチン酸により惹起されるNLRP3インフラマソームの活性化と炎症が抑制されることを明らかにした。そこで本研究では、Elovl6によるインフラマソームの制御機構を肝細胞およびマクロファージで解析し、脂質蓄積病態において細胞内で量的・質的に変化してインフラマソームを制御する脂質の同定と、その脂質による炎症制御機構を分子レベルで明らかにすることを目的とする。
本年度は、野生型およびElovl6欠損マウスの肝細胞とマクロファージのパルミチン酸（C16:0）によるインフラマソーム活性化の違いを評価するとともに、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行った。Elovl6欠損マウスの肝細胞ではパルミチン酸によるIL-1betaの発現および分泌が抑制された。遺伝子発現解析から、WTとElovl6欠損マウスの肝細胞では取り込まれたパルミチン酸の代謝経路が異なることが明らかとなった。Elovl6欠損マウスのマクロファージにおいてもパルミチン酸によるインフラマソーム活性化が抑制される傾向が得られているが、各実験間でのばらつきが大きく、さらなる追試および実験条件の検討が必要である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

一部の実験で、各実験間でのデータのばらつきが大きく、さらなる追試および実験条件の検討が必要であるため。

今後の研究の推進方策

パルミチン酸を負荷した野生型およびElovl6欠損マウスの肝細胞、マクロファージの脂質分析を行う。また、肝細胞特異的Elovl6欠損マウスおよびマクロファージ特異的Elovl6欠損マウスを用いたin vivoでの炎症病態の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MR, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2563
  • DOI: 10.1038/ncomms3563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 Controls Lipid Metabolism in Adipose Tissue of Male Mice by Suppressing Lipolysis and Thermogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Satoh A, Okuda K, Shingyouchi A, Naka A, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yahagi N, Shimada M, Yatoh S, Suzuki H, Yogosawa S, Izumi T, Sone H, Urayama O, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 154 ページ: 3577-88
  • DOI: 10.1210/en.2013-1203.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は高コレステロール食誘導性脂肪肝を改善する
  • 著者名/発表者名: 久芳素子、松坂賢、煙山紀子、唐ネ、大野博、中川嘉、矢藤繁、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、渥美綾香、唐寧、煙山紀子、久芳素子、中川嘉、嶋田昌子、小林和人、矢藤繁、高橋昭光、曽根博仁、矢作直也、鈴木浩明、中牟田誠、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスの摂食行動解析
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスはショ糖嗜好性が亢進する
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [学会発表] 膵ベータ細胞における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 唐ネ、松坂賢、鈴木真璃衣、中野雄太、煙山（鈴木）紀子、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/