研究課題
癌抑制遺伝子p53は、「ゲノムの守護神」として生体を癌から防ぐ以外にも、多種多様な生体ストレスから細胞を守ることから、「細胞の番人」とも称されている。最近では癌抑制機能だけでなく、肥満、糖尿病、NASH、虚血、心不全といった生活習慣病や老化関連疾患においても、その分子病態にp53が関与していることが明らかとなってきている。しかしながら、p53本来の機能である癌抑制作用のメカニズム研究にくらべれば、生活習慣病病態におけるメカニズム解析はとても立ち遅れている。そこで、マウス肥満モデルでの肝臓や脂肪組織におけるp53経路の活性化を解析した結果、メチオニン・コリン欠乏食やSTAMマウスモデルにおいて、p53経路とgls2を含む下流遺伝子の転写活性化を認めた。更に、p53 conditional KOマウスを用いて、尾静脈からのアデノウイルスデリバリーを用いて、p53を肝臓特異的にノックアウトした結果、肝臓における糖新生の亢進が惹起され、全身性の糖代謝障害を引き起すことが、明らかとなった。また、肝臓における脂肪の蓄積と酸化ストレスの上昇を認め、STAMモデルでは肝臓がんの発症を認めた、これら一連の解析から、p53とその下流遺伝子gls2によるグルタミン代謝制御が、NASHからHCCの発症進展に防御的じ機能する事が明らかと成った。現在、論文投稿準備中である、
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J Biol Chem
巻: in press ページ: in press
doi:10.1074/jbc.M114.621524
