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2013 年度 実績報告書

組織線維化の分子機構の解明と革新的な抗線維化医療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25670439
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

小川 佳宏  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2014-03-31
キーワード線維化 / 脂肪組織 / Mincle / crown-like structure / 肥満 / 細胞死
研究概要

肥満の脂肪組織は、マクロファージを中心とする炎症細胞浸潤、血管新生、細胞外マトリックスの過剰産生など慢性炎症性変化(脂肪組織炎症)を呈することが明らかになり、全身の糖脂質代謝異常における意義が注目されている。本研究では、脂肪組織における線維化の分子機構を検討した。肥満の脂肪組織において、肥大化して細胞死に陥った脂肪細胞をマクロファージが貪食・処理する特徴的な構造(crown-like structure: CLS)が認められる。従来、CLSは脂肪組織炎症の起点となり、全身のインスリン抵抗性と相関することが知られていたが、本研究により、脂肪組織線維化と相関することが明らかになった。我々は、macrophage-inducible C-type lectin(Mincle)がCLSを構成するマクロファージに選択的に発現することを見出した。Mincleは、マクロファージに発現するCa2+依存型レクチンであり、結核菌や病原性真菌に対する新規病原体センサーとして作用する。Mincle発現は、脂肪細胞とマクロファージの相互作用により誘導され、飽和脂肪酸-TLR4経路の重要性が示唆された。Mincle欠損マウスは、高脂肪食負荷による脂肪組織における線維化が強力に抑制されており、糖代謝異常や異所性脂肪蓄積が改善していた。培養マクロファージにおいて、Mincleの活性化は炎症性サイトカインやケモカインに加えてTGF-βやTIMP-1などの線維化関連分子の発現を誘導した。以上により、Mincleは細胞死に陥った脂肪細胞に由来する内因性リガンドを認識して、肥満に伴う脂肪組織線維化を促進することが明らかになった。本研究により、単に脂肪組織線維化の分子機構が明らかになるのみならず、慢性炎症を標的とする異所性脂肪蓄積の新しい治療戦略の創出につながると期待された。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hepatic crown-like structure: a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans2013

    • 著者名/発表者名
      Itoh M, Kato H, Suganami T, Konuma K, Marumoto Y, Terai S, Sakugawa H, Kanai S, Hamaguchi M, Fukaishi T, Aoe S, Akiyoshi K, Komohara Y, Takeya M, Sakaida I, Ogawa Y
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0082163

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel role for adipose ephrin-B1 in inflammatory response2013

    • 著者名/発表者名
      Mori T, Maeda N, Inoue K, Sekimoto R, Tsushima Y, Matsuda K, Yamaoka M, Suganami T, Nishizawa H, Ogawa Y, Funahashi T, Shimomura I
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0076199

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 脂肪組織・異所性脂肪蓄積と老化関連疾患2013

    • 著者名/発表者名
      土屋恭一郎、菅波孝祥、小川佳宏
    • 雑誌名

      実験医学増刊

      巻: 30 ページ: 3274-3280

  • [学会発表] 脂肪組織炎症における病原体センサー・Mincleの意義2013

    • 著者名/発表者名
      田中 都、菅波孝祥、池田賢司、小宮 力、白川伊吹、越智 梢、青江誠一郎、小川佳宏
    • 学会等名
      第34回日本肥満学会
    • 発表場所
      東京、日本
    • 年月日
      20131011-20131012
  • [学会発表] 生活習慣病の基盤病態としての慢性炎症2013

    • 著者名/発表者名
      小川佳宏
    • 学会等名
      第47回日本小児内分泌学会学術集会
    • 発表場所
      東京、日本
    • 年月日
      20131010-20131012
    • 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病の基盤病態としての慢性炎症2013

    • 著者名/発表者名
      小川佳宏
    • 学会等名
      第28回日本糖尿病合併症学会
    • 発表場所
      旭川、日本
    • 年月日
      20130913-20130914
    • 招待講演
  • [学会発表] ATF4 Plays Critical Roles in Saturated Fatty Acid induced Il-6 Expression in Macropheges2013

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Hamaguchi M, Ogawa Y
    • 学会等名
      The Endocrine Society's 95th Annual Meeting & Expo
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 年月日
      20130615-20130618
  • [学会発表] 慢性炎症と異所性脂肪蓄積2013

    • 著者名/発表者名
      小川佳宏
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本、日本
    • 年月日
      20130516-20130518
    • 招待講演
  • [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html

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公開日: 2015-05-28  

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