造血幹細胞移植後不妊の新たなメカニズム

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670443
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: GVHD / 造血幹細胞移植 / 卵巣 / 不妊

研究概要

同種造血幹細胞移植を受けた小児や若年患者の長期生存例で不妊が切実な問題となっている。移植前処置による卵巣・精巣毒性が原因であることはよく知られているが、申請者は同種移植後に不妊率が高いことから、GVHDと不妊の関連に注目し、マウス骨髄移植モデルを用いて研究を行った。B6 → B6D2F1(♀)の同種骨髄移植を行い、コントロールの非GVHD群はB6D2F1 → B6D2F1(♀)の同系骨髄移植とした。移植後、経時的にGVHD重症度をスコアでモニターし、卵巣を採取、病理学的な評価を行った。同種移植群では、卵巣にドナーＴ細胞の浸潤がみられ、卵巣細胞、とくに顆粒膜細胞にアポトーシスがみられ、両者のsatellitosis もみられ、卵巣GVHDの発症が確認できた。次に顆粒膜細胞が産生し、卵胞の維持に重要な抗ミューラー管ホルモンを血清中で測定したところGVHD群で低下が認められた。そこでホルモン投与による過排卵実験を行ったところ、GVHD群で排卵数の低下が認められた。さらに、移植後に健常オスマウスと交配したところ、GVHD群で出産能の低下がみられた。以上の結果は、卵巣がアロ応答性T細胞の標的臓器であり、卵巣GVHDが発症による卵巣ダメージは機能不全を惹起することが強く示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本課題の仮説である卵巣がGVHDの新たな標的臓器であることがほぼ確実となった。卵巣GVHDの存在を、病理学的、内分泌学的に証明でき、さらに不妊となることを証明できた。ほぼ完成に近づいており、初年度に想定以上の達成が得られた。

今後の研究の推進方策

初年度に得られたデータをリピートし、統計学的有意差を検討し、データの確実性を検証する。また、FSHなど下垂体由来の卵巣刺激ホルモンに変化がみられないか検討する。最終的には、免疫抑制剤によるGVHD予防の実施によって卵巣機能と妊孕性の保護が可能であることを証明し、GVHDが不妊の原因であり、GVHD制御による不妊防止を確立する。

次年度の研究費の使用計画

動物実験施設の改修に伴い、十分な研究スペースが確保できなかった。
今年度は十分な実験スペースを確保することと、その他の実験スペースを有効利用することで対応する。

研究成果

• [雑誌論文] Quantification of hematogones at the time of engraftment is a useful prognostic indicator in allogeneic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T, Miyamoto T, Kikushige Y, Mori Y, Kamezaki K, Takase K, Henzan N, Numata A, Ito A, Takenaka K, Iwasaki H, Kamimura T, Eto T, Nagafuji K, Teshima T, Kato K, Akashi K
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(5) ページ: 840-848
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-409607
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel filtration method for cord blood processing using a polyester fabric filter (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T, Forraz N, Sato N, Yamauchi T, Iwasaki H, Takenaka K, Akashi K, McGuckin C, Teshima T
  • 雑誌名: Int J Lab Hematol 巻: 35 ページ: 436-446
  • DOI: 10.1111/ijlh.12039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the feasibility and efficacy of autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muta T, Miyamoto T, Fujisaki T, Ohno Y, Kamimura T, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Eto T, Takamatsu Y, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52(1) ページ: 63-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in venous irritation by adjusting the concentration of injected bendamustine (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ikesue H, Tsujikawa T, Nagata K, Uchida M, Suetsugu K, Egashira N, Muta T, Kato K, Takenaka K, Ohga S, Matsushima T, Shiratsuchi M, Miyamoto T, Teshima T, Akashi K, Oishi R
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36(4) ページ: 574-578
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and evaluation of intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity and myeloablative conditioning regimens (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Miyagi-Maeshima A, Kakugawa Y, Matsuno Y, Ohara-Waki F, Fuji S, Morita-Hoshi Y, Mori M, Kim S, Mori S, Fukuda T, Tanosaki R, Shimono T, Tobinai K, Saito D, Takaue Y, Teshima T, Heike Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97(3) ページ: 421-426
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1297-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of epithelial cells in the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Oliveira AL, Jarboui MA, Ota S, Tomaru U, Teshima T, Hall WW, Kasahara M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182(5) ページ: 1832-1842
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating the association between histological manifestations of cord colitis syndrome with GVHD (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimoji S, Kato K, Eriguchi Y, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Oda Y, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 48(9) ページ: 1249-1252
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous peripheral blood stem cell transplantation with granulocyte colony-stimulating factor combined conditioning regimen as a postremission therapy for acute myelogenous leukemia in first complete remission (2013)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Takase K, Miyamoto T, Ohno Y, Kamimura T, Nagafuji K, Takamatsu Y, Teshima T, Gondo H, Taniguchi S, Akashi K, Harada M
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98(2) ページ: 186-196
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1378-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unrelated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells for steroid refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II study (2013)
  • 著者名/発表者名: Muroi K, Miyamura K, Ohashi K, Murata M, Eto T, Kobayashi N, Taniguchi S, Imamura M, Ando K, Kato S, Mori T, Teshima T, Mori M, Ozawa K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98(2) ページ: 206-213
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1399-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of high-dose melphalan and bortezomib as conditioning regimen for autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Yoshimoto G, Kamimura T, Muta T, Takashima S, Ito Y, Shiratsuchi M, Choi I, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Nagafuji K, Takamatsu Y, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98(3) ページ: 337-345
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1402-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibiting retinoic acid signaling ameliorates graft-versus-host disease by modifying T-cell differentiation and intestinal migration (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Saha A, Tolar J, Riddle MJ, Veenstra RG, Taylor PA, Blomhoff R, Panoskaltsis-Mortari A, Klebanoff CA, Socie G, Munn DH, Murphy WJ, Serody JS, Fulton L, Teshima T, Chandraratna RA, Dmitrovsky E, Guo Y, Noelle RJ, Blazar BR
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(12) ページ: 2125-2134
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-470252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal expression of enteric antimicrobial proteins in intestinal graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Y, Uryu H, Nakamura K, Shimoji S, Takashima S, Iwasaki H, Miyamoto T, Shimono N, Hashimoto D, Akashi K, Ayabe T, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 19(10) ページ: 1525-1529
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.07.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of allogeneic stem cell transplantation for relapsed or refractory follicular lymphoma: a retrospective analysis by the Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Miyamoto T, Kamimura T, Takase K, Henzan H, Sugio Y, Kato K, Ohno Y, Eto T, Teshima T, Akashi K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98(4) ページ: 463-471
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1430-9
  • 査読あり
• [学会発表] Graft-Versus-Host Disease Targets Ovary and Causes Infertility After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimoji S, Kato K, Tsujigiwa H, Eriguchi Y, Lee L, Uryu H, Takashima S, Hashimoto D, Akashi K and Teshima T
  • 学会等名: ASH 2013
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center(USA)
  • 年月日: 20131207-20131210