造血幹細胞移植後不妊の新たなメカニズム

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670443
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: GVHD / 卵巣 / 不妊 / 免疫抑制剤 / 造血幹細胞移植

研究実績の概要

前年度に、マウス骨髄移植モデルB6 → B6D2F1(♀)において、GVHD群では、卵巣にドナーＴ細胞の浸潤がみられ、卵巣細胞、とくに顆粒膜細胞にアポトーシスがみられ、両者のsatellitosis もみられ、卵巣GVHDの発症を病理学的に確認できた。今年度は、妊孕性についての機能的な検討を行った。顆粒膜細胞からの抗ミューラー管ホルモン（AMH)の産生を免疫組織検査で検討したところ、GVHD群でその発現低下が認められた。これを反映して、血清AMHの低下も確認できた。次いでゴナドトロピン投与による強制排卵実験を行った。GVHD群で排卵数の低下が認められた。また移植後の雌マウスを健康なオスマウスと交配実験を行った。その結果、GVHD群で有意な出産数の低下が観察された。さらにこれら一連の研究をbusulfanとcyclophosphamideによる移植前処置法を用いた移植実験においても繰り返し実施した。その結果、病理学的な卵巣GVHDの発症、顆粒膜細胞からのAMHの産生低下、排卵数の低下、交配実験での出産数の低下が確認でいた。さらに免疫抑制剤投与によって、卵巣GVHDの発症を抑制可能か検討し、Methylprednisolone 10mg/kgを投与することにより全身GVHDとともに卵巣GVHDの発症が抑制された。その結果、顆粒膜細胞からのAMHの産生と排卵数の回復が認められ、妊孕性が回復した。以上の結果から、GVHD予防が卵巣機能と妊孕性の維持に重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of donor-reactive host T cells in primary graft failure after allogeneic hematopoietic SCT following reduced-intensity conditioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Hashimoto D, Nagafuji K, Eto T, Ohno Y, Aoyama K, Iwasaki H, Miyamoto T, Hill GR, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 49(1) ページ: 110-115
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.134
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mammalian target of rapamycin inhibitors permit regulatory T cell reconstitution and inhibit experimental chronic graft-versus-host disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Maeda Y, Nishimori H, Yamasuji Y, Matsuoka KI, Fujii N, Kondo E, Shinagawa K, Tanaka T, Takeuchi K, Teshima T, Tanimoto M
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(2) ページ: 183-191
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone marrow graft-versus-host disease: evaluation of its clinical impact on disrupted hematopoiesis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shono Y, Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Sugita J, Shigematsu A, Kondo T, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Nishio M, Hashino S, Matsuno Y, Matsushima K, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(4) ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stenotrophomonas maltophilia infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Wakasa K, Okada K, Sugita J, Akizawa K, Shigematsu A, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Shimizu C, Hashino S, Teshima T
  • 雑誌名: Clin Transplant 巻: 28(6) ページ: 656-661
  • DOI: 10.1111/ctr.12356
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High level of serum soluble interleukin-2 receptor at transplantation predicts poor outcome of allogeneic stem cell transplantation for adult T cell leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu A, Kobayashi N, Yasui H, Shindo M, Kakinoki Y, Koda K, Iyama S, Kuroda H, Tsutsumi Y, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(6) ページ: 801-805
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The use of oral beclomethasone dipropionate in the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease: the experience of the Fukuoka blood and marrow transplantation (BMT) group (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Eto T, Shiratsuchi M, Hidaka M, Mori Y, Kato K, Kamezaki K, Oku S, Henzan H, Takase K, Matsushima T, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53(12) ページ: 1315-1320
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.53.1858
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential requirements for setting up a stem cell processing laboratory (2014)
  • 著者名/発表者名: Leemhuis T, Padley D, Keever-Taylor C, Niederwieser D, Teshima T, Lanza F, Chabannon C, Szabolcs P, Bazarbachi A, Koh MB
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 49(8) ページ: 1098-1105
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning for mycosis fungoides and Sezary syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Fujimoto K, Nishimura M, Hatanaka KC, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Sugita J, Shigematsu A, Hashimoto D, Endo T, Kondo T, Abe R, Hashino S, Matsuno Y, Shimizu H, Teshima T
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hon.2162
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus (HBV) reverse seroconversion (RS) can be prevented even in non-responders to hepatitis B vaccine after allogeneic stem cell transplantation: long-term analysis of intervention in RS with vaccine for patients with previous HBV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahata M, Hashino S, Onozawa M, Shigematsu A, Sugita J, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 16(5) ページ: 797-801
  • DOI: 10.1111/tid.12283
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JAK inhibitors: a home run for GVHD patients? (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(24) ページ: 3691-3693
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-570325
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Graft-Versus-Host Disease Targets Granulosa Cell of Ovarian Follicle and Causes Infertility after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoji S, Hashimoto D, Kato K, Tujigiwa H, Akashi K, Teshima T
  • 学会等名: 2015 BMT Tandem Meetings
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt(San Diego USA)
  • 年月日: 2015-02-11 – 2015-02-15
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の不妊 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下地 園子, 加藤 光次, 辻極 秀次, 江里口 芳裕, 瓜生 英尚, 髙嶋 秀一郎, 橋本 大吾, 宮本 敏浩, 岩崎 浩己, 赤司 浩一, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Key players in intestinal GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Mechanisms of intestinal and pulmonary GVHD after allogeneic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Hematology and Oncology
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the intestinal tract for acute GVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Teshima T
  • 学会等名: Kolloquium 2014 Immunity and Infection
  • 発表場所: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演