| 研究実績の概要 |
本研究では、造血幹細胞におけるRasシグナルの変動が幹細胞クローンの優勢・劣勢を決定する鍵になるのではないかという仮説に基づき、幹細胞クローン増幅のメカニズムの解明を目標として研究を進めた。本年度は、Ras/Raf/Erkシグナルを抑制する因子として発見され、FGF, EGF, Kitリガンド, IL-3などのシグナルを抑制することが知られているSpred1に着目して、幹細胞のクローン増幅に関する解析を進めた。Spred1欠損マウスは、長期的な観察によっても、白血病発症など顕著な血液異常は認められなかった。しかしながら、競合的移植実験を行うことにより、野生型マウス骨髄細胞よりも常に数的優位性を示すことが判明した。競合相手との移植細胞数の比率を変化させても、常にSpred1欠損造血幹細胞が優位となることが確かめられた。また、Spred1-flox;Rosa-CreERT2マウス由来の骨髄細胞と野生型マウス骨髄細胞を移植しキメラ状態にしておいた後、タモキシフェンを投与し,その後の両者の比率を解析しても、Spred1欠損細胞が優位となったことから、生理的な条件においても、本分子の存在が造血幹細胞の競合を制御していると考えられた。さらに、単一造血幹細胞の移植においても、同様に優位な骨髄再構築能を示した。以上の結果より、Spred1の発現レベルが、造血幹細胞のクローン増幅に重要な役割を果たしていると推察された。さらに、本分子の挙動が造血幹細胞の能力の変化を介して、老化や白血病化に寄与する可能性も示唆されることから、本研究が、様々病態の理解に貢献できると考えられる。
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