iPS細胞・ES細胞を用いたダウン症候群における合併症の新規治療法・予防法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670471
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 望月 慎史 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (90349473)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30361330)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 遺伝・先天性異常学 / iPS細胞

研究概要

21番染色体のトリソミーに起因するダウン症候群の患者では、出生後も白血病、低身長、特徴的な肥満など、中 胚葉を起源とする組織・細胞(血液、骨、脂肪細胞など)に様々な合併症を発症する頻度が高い。しかし、これらの合併症の発症機序と21番染色体上の遺伝子過剰の関係についてはほとんど解明されていないため、その発症予防法も確立されていない。そこで我々は、ダウン症候群患者由来iPS細胞および21番染色体を導入されたヒトES細胞から造血/血液細胞や間葉系細胞を分化誘導し、それらを細胞生物学的および分子生物学的に解析することにより、これらの合併症の発症機序の分子基盤を解明する事を計画した。
その結果、ダウン症患者iPS細胞及び健常人由来iPS細胞を造血/血液細胞に分化誘導した後、血液細胞コロニー法を用いて、その造血/血液細胞への分化能を比較検討したところ、DS-iPS細胞からの分化誘導系においては、健常人由来iPS細胞からの分化誘導系と比較べて、全血球系において造血が亢進していることが明らかとなった。
さらにDS-iPS細胞と健常人由来iPS細胞から造血/血液細胞への分化過程における遺伝子発現をマイクロアレイで解析したところ、21番染色体上のRUNX1の発現が亢進しており、このことはリアルタイムPCR法による解析でも確認された。
以上の結果は、ダウン症候群患者の造血障害には、21番染色体トリソミーによるRUNX1の発現亢進が深く関与している可能性を示唆しており、これを標的とするダウン症候群及びTAMにおける造血障害に対する新規治療法の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of ABO blood group incompatibility on the outcome of single-unit cord blood transplantation following myeloablative conditioning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: BiolBlood Marrow Transplant 巻: 20(4) ページ: 577-81
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia developing from severe congenital neutropenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Y, Ishikawa K, Mochizuki S, Tanaka R, Manabe A, Iseki T, Maekawa T, Tsuji K
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 164 ページ: 451-464
  • DOI: 10.1111/bjh.12638 164:451-464,2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of sex incompatibility on the outcome of single-unit cord blood transplantation for adult patients with hematological malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Blood Marrow Transplant. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-unit cord blood transplantation after granulocyte colony-stimulating factor-combined myeloablative conditioning for myeloid malignancies not in remission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Asano S, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 20(3) ページ: 396-401
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.555.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose Natural Regulatory B Cells Negatively Control Adipose Tissue Inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Takaki S, Nagasaki M, Otsu M, Yamashita H, Sugita J, Yoshimura K, Eto K, Komuro I, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Cell metabolism. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual extramedullary relapse after haploidentical bone marrow transplantation in a patient with acute lymphoblastic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Y, Yamamoto S, Mochizuki S, Tsukada M, Taya Y, Sato A, Kawakita T, Kato S, Ooi J, Takahashi S, Tojo A, Tsuji K.
  • 雑誌名: J Blood Disorders Transf 巻: 4(5) ページ: 1000155
  • DOI: 10.4172/2155-9864.1000155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Top-down motif engineering of a cytokine receptor for directing ex vivo expansion of hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saka K, Kawahara M, Teng J, Otsu M, Nakauchi H, Nagamune T.
  • 雑誌名: Journal of biotechnology 巻: 168(4) ページ: 659-65
  • DOI: 10.1016/j.jbiotec.2013.09.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Col2a1-EGFP iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(9) ページ: e74137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074137.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of transgenic mouse line expressing Kusabira Orange throughout body, including erythrocytes, by random segregation of provirus method. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka S, Ooehara J, Morita Y, Ema H, Takahashi S, Miyawaki A, Otsu M, Yamaguchi T, Onodera M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communicationss 巻: 435(4) ページ: 586-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax in an early phase after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Y, Yamamoto S, Mochizuki S, Tsukada M, Taya Y, Kawakita T, Kato S, Ooi J, Takahashi S, Tojo A, Tsuji K
  • 雑誌名: Hematol Rep. 巻: 28 ページ: 34-35
  • DOI: 10.4081/hr.2013.e10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of engraftable hematopoietic stem cells from induced pluripotent stem cells by way of teratoma formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Yamaguchi T, Okabe M, Masaki H, Takaki S, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 21(7) ページ: 1421-31
  • DOI: 10.1038/mt.2013.71.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profiling of microRNA in human and mouse ES and iPS cells reveals overlapping but distinct microRNA expression patterns. (2013)
  • 著者名/発表者名: Razak SR, Ueno K, Takayama N, Nariai N, Nagasaki M, Saito R, Koso H, Lai CY, Murakami M, Tsuji K, Michiue T, Nakauchi H, Otsu M, Watanabe S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(9) ページ: e73532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073532.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell therapy: an exercise in patience and prudence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin HT, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences. 巻: 368(1609) ページ: 20110334
  • DOI: 10.1098/rstb.2011.0334.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Sanada M, Muramatsu H, Chiba K, Tanaka H, Miyazaki K, Sakai M, Ohtake M, Kobayashi R, Iguchi A, Niimi G, Otsu M, Takahashi Y, Miyano S, Saito H, Kojima S, Ogawa S.
  • 雑誌名: American journal of human genetics. 巻: 92(3) ページ: 431-8
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Shih LY, Minamino M, Sanada M, Shiraishi Y, Nagata Y, Yoshida K, Okuno Y, Bando M, Nakato R, Ishikawa S, Sato-Otsubo A, Nagae G, Nishimoto A, Haferlach C, Nowak D, Sato Y, Alpermann T, Nagasaki M, Shimamura T, Tanaka H, Chiba K, Yamamoto R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, S, et al.
  • 雑誌名: Nature genetics. 巻: 45(10) ページ: 1232-7
  • DOI: 10.1038/ng.2731.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immortalization of Erythroblasts by c-MYC and BCL-XL Enables Large-Scale Erythrocyte Production from Human Pluripotent Stem Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Takayama N, Nakamura S, Nagasawa K, Ochi K, Hirata S, Yamazaki S, Yamaguchi T, Otsu M, Sano S, Takahashi N, Sawaguchi A, Ito M, Kato T, Nakauchi H, Eto K.
  • 雑誌名: Stem cell reports. 巻: 1(6) ページ: 499-508
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.10.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia iPS cells exhibit defective MPL-mediated signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata S, Takayama N, Jono-Ohnishi R, Endo H, Nakamura S, Dohda T, Nishi M, Hamazaki Y, Ishii E, Kaneko S, Otsu M, Nakauchi H, Kunishima S, Eto K.
  • 雑誌名: The Journal of clinical investigation. 巻: 123(9) ページ: 3802-14
  • DOI: 10.1172/JCI64721.
  • 査読あり
• [学会発表] 自己骨髄由来間葉系幹細胞を用いた血友病関節症に対する治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 海老原康博、望月慎史、大津真、竹谷英之、辻浩一郎
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡：ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] 本邦におけるボルテゾミブ併用化学療法を行った小児再発難治性急性リンパ性白血病 24 例 の後方視的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月慎史、小川千登世、佐野秀樹、木下明俊、篠田邦大、宮下恵実子、吉原宏樹、井口晶裕、吉田咲子、西川拓朗、西眞範、豊田秀実、熊本忠史、中村和洋、西内律雄、菊田敦、後藤裕明、足立壮一、水谷修紀
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡：ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] Drug screening for the 8p11 myeloproliferative syndrome using patient iPS cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Mai Nanya, Shohei Yamamoto, Yasuhiro Ebihara, Shinji Mochizuki, Makoto Otsu, Minoru Tozuka, Hiromitsu Nakauchi, Kohichiro Tsuji
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: 札幌：ロイトン札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] 重症先天性好中球減少症患者由来のiPS細胞の樹立とその分子生物学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 海老原康博、平本貴史、山本将平、望月慎史、辻浩一郎、溝口洋子、中村和洋、小林正夫
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会
  • 発表場所: 広島：広島国際会議場
  • 年月日: 20130419-20130421